201051. lajstromszámú szabadalom • Eljárás biszfenil-alkil-piperazin-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 201051 B nol, olvadáspont 207-209 °C, 1:20 4-[4,4-bisz(p-fluor-fenil)-butil]-l-(3-metoxi-2-piridil)-piperazm-oxalát, olvadáspont 187-188 °C, l:214-[4,4-bisz(p-fluor-fenil)-butil]-l-(6-klór-2- piridil)-piperazin-hidroklorid, olvadáspont 172- 173 °C l:224-[4,4-bisz(p-fluor-fenil)-butil]-l-(3-klór-2- piridil)-piperazin-funiarát, olvadáspont 145-146 °C, 1:23 4-[4,4-bisz(p-fluor-fenil)-butil]-l-(3-karboxi-2-piridil)-piperazin-dihidroklorid-etanol, olvadáspont 185 °C (összesül), olvadáspont 210 °C 1:24 4-[4,4-bisz(p-fluor-fenil)-butil]-l-[3-(4-metil-piperidlno-karbonil)-2-piridil]-piperazin-fuma rát, olvadáspont 191-192 °C, l:254-[4,4-bisz(p-fluor-fenil)-butil]-l-(3-karbonil-2-piridil)-l,4-diaza-cikloheptán-dihidroklorid -hemihidrát, olvadáspont 176-179 °C (összesül), 1:26 4-[4,4-bisz(p-fhior-fenil)-butil]-l-(3-trífluor-metil-6-klór--2-piridil)-piperazin-hidroklorid, olvadáspont 141-142 °C, 1:27 4- [4,4-bisz(3,4-difluor-fenil)-butil] -1 - (2-piridil)-piperazin-dihidroklorid-hidrát, olvadáspont 169-170 °C, 1:28 4-[4,4-bisz(p-fluor-fenil)-butil]-l-(3-hidroxi-2-piridil)-piperazin-hidroklorid, olvadáspont 240 °C felett, 1:29 4-[4,4-bisz(p-fluor-fenil)-butil]-l-(3-piridil)-piperazin, 1:30 4-[4,4-bisz(p-fluor-fenil)-butil]-l-(3-karbamoil-6-metil-2-piridil)-piperazin, 1:314-[4,4-bisz(p-fluor-feniI)-butil]-l-(3-karbamoil-6-klór-2-piridil)-piperazin, 1:32 4-[4,4-bisz(p-fluor-fenil)-butil]-l-(4-metil- 2-piridil)-piperazin, 1:33 4-[4,4-bisz(p-fluor-fenil)-butil]-l-(3-etoxi- 2-piridil)-piperazin, 1:34 4-[4,4-bisz(p-fluor-fenil)-butil]-l-(3-propoxi-2-piridil)-piperazm, 1:35 4-[4,4-bisz(p-fluor-fenil)-butil]-l-(3-izopropoxi-2-piridil)-piperazin. 2. példa 4-[4,4-bisz(p-fluor-fenil)-butil]-l-(2-pirimidil) -piperazin-hidroklorid 83 g (0,025 mól) l-[4,4-bisz(p-fluor-fenil)-butílj-piperazdnt és 3,1 g (k0,027 mól) 2-klór-pirimidint 5 ml dimetil-formamidban a kiinduló piperazin-származék teljes elreagálásáig (vékonyrétegkromatográíiásan nem mutatható ki) 150 °C hőmérsékleten melegítünk. Lehűlés után 50 ml etil-acetátot és tiszta oldat megjelenéséig etanolt adunk hozzá. A kívánt terméket dietil-éterrel kicsapjuk. Etanolból, majd etil-acetát/dietil-éter elegyből átkristályosítva 73 g (65%) cím szerinti vegyületet (2:1) kapunk, olvadáspont 195-197 °C. 3. példa 4-[4,4-bisz(p-fluor-fenil)-butil]-l-(2-piridil)-pi perazin-dihidroklorid 3,3 g (0,01 mól) l-klór-4,4-bisz(p-fluor-fenil)butánt, 3,3 g (0,02 mól) l-(2-piridil)-piperazint és 0,05 g kálium-jodidot 15 ml toluolban 48 órán keresztül visszafolyatás közben forralunk. A lehűlés 5 és 30 ml dietil-éter hozzáadása után kapott l-(2-piridil)-piperazin-hidroklorid csapadékot kiszűrjük. A szerves fázist vízzel többször mossuk, majd kálium-karbonáton szárítjuk. Az oldószer bepárlásával nyers bázist kapunk. Ezt dietil-éterben oldjuk, és etanolos oldattal hidroklorid formájában kicsapjuk. Etil-acetát/etanol elegyből átkristályosítva 3,2 g (67%) cím szerinti vegyületet (3:1) kapunk, olvadáspont 224-227 °C. A megfelelő kiindulási anyagból kiindulva lényegében a fentivel azonos módon kapjuk a következő vegyületet: 3:2 4-[4,4-bisz(p-fluor-fenil)-butil]-l-(5-fluor-2- pirimidil)-piperazin. 4. példa A példában az (I) általános képletű vegyületek és farmakológiailag alkalmazható sóik ideg- és elmebetegségekre gyakorolt hatását mutatjuk be. 1. számú teszt: Amfetaminnal kiváltott fokozott mozgékonyság gátlása egerekben Alacsony dózisú (2 mg/kg) d-amfetamin adagolásával egerekben erős helyzetváltoztatási aktivitást váltunk ki (B. Gustavsson és E. Christensson: Pharmacology and Toxicology Supplement 1, 12-17, 1990). Mintegy 25 g testtömegű nőstény NMRI-egereket négy egyedből álló csoportokra osztunk és ketrecekbe helyezzük. A ketreceket a vizsgálat céljára állandó megvilágítású és szellőzésű dobozokba állítjuk. 90 perc megszokási idő után az egereket kiemeljük a ketrecből és az alábbi módon kezeljük: Egy kontroll csoport i.p. NaCl-sóoldatot kap, egy kontroll csoport i.p. 2 mg/kg d-amfetamin-szulfátot kap, a vizsgálati állatokat s.c. három különböző dózisú vizsgált hatóanyaggal és közvetlen ezután i.p. 2 mg/kg d-amfetaminnal kezeljük. A kezelés után az állatokat tartalmazó ketreceket visszaállítjuk az eredeti helyükre és számítógépes berendezéssel 90 percen keresztül ellenőrizzük a helyzetváltoztatási aktivitást. Minden vizsgált hatóanyag vonatkozásában négy ketrecet NaCl-sóoldattal, négy ketrecet csak d-amfetaminnal és dózisonként hat ketrecet vizsgált hatóanyaggal és ezután d-amfetaminnal kezelünk. így összesen három különböző kísérletet kapunk. Minden csoportnál az adagolás 90 percen keresztül felvett adatokból átlagértéket számolunk. Az ED50 értéket (mg/kg) lineáris regresszióval és dózis/hatás görbe alapján számoljuk. Az'EDso azt a dózist jelöli, amelynél a hatóanyag a mozgékonyságot az amfetamin és az NaCl-sóoldat kontroll közötti középértékre állítja. 2. számú teszt: Ö2-receptor aktivitás A D2 receptoron történő megkötődést lényegében Leysen és munkatársai (Mol. Pharmacol. 21, 301-314 /1982/) módszerével végezzük, ligandumként ^-spiroperidolt alkalmazva, a hatást a Ki disszociációs állandó értékre jelöli. 3. számú teszt: 5HT2 receptor aktivitás Az 5HT2 receptoron történő megkötődést lényegében Leysen és munkatársai (Mol. Pharmacol. 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
