201051. lajstromszámú szabadalom • Eljárás biszfenil-alkil-piperazin-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 201051 B mennyiségét embereknek és állatoknak a terápiában szokásos módon és formában, például orálisan oldat, emulzió, szuszpenzió, pirula, tabletta vagy kapszula formájában adagoljuk gyógyászatilag alkalmazható hordozó felhasználásával. Parenterális adagoláshoz steril oldatot alkalmazunk. Ebben az esetben hordozóként steril, parenterálisan adagolható folyadékot, így vizet, vagy parenterálisan adagolható olajat, például arachidon olajat alkalmazunk. Bár a hatóanyagot kis terápiás hatás vagy alacsony testtömegű egyed esetén nagyon kis mennyiségben alkalmazzuk, a dózisegység általában legalább 2 mg, előnyösen 10,25 vagy 50 mg, de a kezelt alany korától, állapotától és testtömegétől, valamint az elérni kívánt hatástól függően ennél nagyobb is lehet. Az adagolási egység általában 0,1-100 mg, előnyösen 10-50 mg hatóanyagot tartalmaz. A napi dózis általában 10-200 mg. A pontos egyedi adagolást és a napi dózist a kezelőorvos a szokásos módon állapíthatja meg. Az (I) általános képletű vegyületek az alábbi eljárásokkal állíthatók elő: A eljárás Valamely (II) általános képletű vegyületet, a képletben Rí és R2 jelentése a fenti, Y jelentése lehasítható csoport, így halogénatom, alkil- vagy aril-szulfonát-csoport, egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, a képletben R3, R4, A és n jelentése a fenti. A reakciót a szokásos N-alkilező körülmények között valósítjuk meg. B eljárás Valamely (TV) általános képletű vegyületet, a képletben Ri, R2, R3, R4 és n jelentése a fenti, egy (V), (VI), (VII) vagy (VIII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, a képletekben R5, Ró és R7 jelentése a fenti, Z jelentése lehasadó csoport, például halogénatom. A találmány szerinti eljárást közelebbről az alábbi, nem korlátozó jellegű példákkal mutatjuk be. A példákban a legelőnyösebb hatású vegyületeket soroljuk fel. A vegyületeket a:b kóddal látjuk el, amelyben belül a a példa számát jelöli, amellyel a vegyület előállítható, és ha vegyületnek a sorszámát jelöli az adott példán belül. így az 1:2 vegyület az 1. példa szerint előállított 2. vegyület. Az előállított vegyületek szerkezetét NMR és tömegspektroszkópiai és elemanalízissel határoztuk meg. Olvadáspont megadása esetén a korrekció nélküli adatokat adjuk meg. Olvadáspont megadása esetén a korrekció nélküli adatokat adjuk meg. 1. példa 4-[4,4-bisz(p-Fluor-fenil)-butil]-l-(5-klór-2-pir idil)-piperazin-dihidroklorid 19,8 g (0,06 mól) 4-[4,4-bisz(p-Fluor-fenil)-butil]-piperazint és 2,96 g (0,02 mól) 2,5-diklór-piridint 2 ml toluolban 20 órán keresztül (olajfürdőn) 130 °C hőmérsékleten melegítünk. A reakcióelegy 3 lehűtése után az elegyet Ugróin és MeOH/H20 3:1 elegy között megosztjuk. Az MeOH/HzO fázist ismét Ugróimul extraháljuk, és az egyesített ligroinos fázisokat fiátriuiH-szulfáton szárítjuk. Az oldószer bepárlása után nyeri szabad bázist kapunk, amelyet dietil-éterben oldunk, és etanolos sósav feleslegével hidrokloríd formájában kicsapjuk. Etil-acetát/etanol elegyben végrehajtott átkristályosítás után 43 g (42%) cím szerinti vegyületet (1:1) kapunk, olvadáspont 173-176 °C. A megfelelő kiindulási anyagokból lényegében a fentivel azonos módon állíthatók elő a következő vegyületek (izolálás szabad bázis vagy megfelelő só formájában): 1:2 4-[4,4-bisz(p-fluor-fenU)-butil]-l-(6-metil-2- pirídil)-piperazm-oxalát, olvadáspont 172-174 °C, 1:3 4-[4,4-bisz(p-fluor-fenU)-butil]-l-(6-metoxi- 2-piridil)-piperazin-fumarát, olvadáspont 175-177 •C, l:44-[4,4-bisz(p-fluor-fenil)-butil]-l-(3-trifluormetil-2-piridil)-piperazin-monohidroklorid-izop ropanol, olvadáspont 94-95°C (összesül), l:54-[4,4-bisz(p-fluor’fenil)-butil]-l-(5-trifluormetil-2-piridil)-piperazin-monohidroklorid, olvadáspont 197-199 ®C, l:64-[4,4-bisz(p-fluor-fenil)-butil]-l-(5-trifluormetil-2-piridil)-piperazin-dihidroklorid, olvadáspont 208-210 °C, 1:7 4-[4,4-bisz(p-fluor-fenil)-butil]-l-(5-karbamoil-2-piridil)-piperazin-dihidroklorid,, olvadáspont 250 #C, 1:8 4-[4,4-bisz(p-fluor-fenil)-butilj-l-{3-(N-metil-karbamoil)-2-piridÍl]-piperazin-dihidrokloríd, olvadáspont 185 ®C, 1:9 4-[4,4-bisz(p-fluor-fcnil)-butil]-l-[3-(N,N- dimetil-karbamoil)-2-piridil]-piperazin-fumarát, olvadáspont 182-183 °C, 1:10 4-[4,4-bisz(p-fluor-fenil)-butil]-l-(3-morfolino-karbonil-2-piridil)-piperazin-oxalát, olvadáspont 183-185 °C, 1:11 4-[4,4-bisz(p-fluor-fenil)-butil]-l-(3-pirroüdino-karbonil-2-piridil)-piperazin-fumarát, olvadáspont 183-185 #C, 1:12 4-[4,4-bisz(p-fluor-fenil)-butil]-l-(3-dano- 2-piridil)-piperazin-oxalát, olvadáspont 180-181 °C, 1:13 4-[4,4-bisz(p-fluor-fenil)-butil]-l-(3-nitro- 2-piridil)-piperazin-monoklorid, olvadáspont 147- 148 #C, 1:14 4-[4,4-bisz(p-fluor-fentl)-butil]-l-(5-nitro- 2-piridil)-piperazin-dihidroklorid, olvadáspont 214-216 "C, 1:15 4-[4,4-bisz(p-fluor-fenil)-butil]-l-(-2-piridil)-(l,4-diaza-cikloheptán) x ZjS oxalát, olvadáspont 115-118 °C, 1:16 4-[4,4-bisz(p-fluor-fenil)-butilJ-l-(2-piridil)-transz-23-dimetil-pipcrazin-oxalát, olvadáspont 141-142 °C, l:174-[4,4-bisz(p-fluor-fenil)-butU]-l-[2-(5-metoxi-karbonil-piridU)]-piperazin-dihidrokÍorid-et anol, olvadáspont 153 °C (összesül), 1:18 4-[4,4-bisz(p-fluor-fenil)-butil]-l-(4-piridil)-piperazin-difumarát, olvadáspont 191-192 °C, 1:19 4-[4,4-bisz(p-fluor-fenil)-butíl]-l-(3-metil- 2-piridil)-piperazin-dihidroklorid-hemi-izopropa 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
