201051. lajstromszámú szabadalom • Eljárás biszfenil-alkil-piperazin-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 201051 B A találmány tárgya eljárás biszfenil-alkil-piperazin-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Ideg- és elmebetegségek kezeléséhez olyan új hatóanyagokra van szükség, amelyek hatékonyabbak és emellett kevesebb mellékhatást okoznak, mint a klinikai gyakorlatban alkalmazott mai hatóanyagok. A jelenleg alkalmazott antipszichotikus szerek egy sor extrapiramidális mozgászavart (például a korlátozott vagy tompa érzelmi fejlődést). Az antidepresszáns hatóanyagok fő hátránya, hogy a depresszió a betegek 30-40%-ánál nem enyhíthető. Az anxiolitikus szerek könnyen megszokhatók. Több olyan piridil- és pirimidil-piperazin-származék ismert, amelyek a központi idegrendszerrel hatnak. Példaként említhető az (A) képletű azaperon, amely a neuroleptikus hatású butirofenon sorozatba tartozik, és sertéseknél szedatívumként alkalmazható, valamint a (B) képletű buspiron, amelynek anxiolitikus hatása feltehetően az 5HT- receptorokon keresztül érvényesül. Meglepő módon azt találtuk, hogy a piperazingyűrű 4-es helyzetében erősen lipofií difenil-butilcsoporttal szubsztituált piridil- és pirimidil-piperazin-származékok az. ismert hatóanyagoknál lényegesen jobb farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. A találmány tárgya tehát eljárás új (I) általános képletű biszfenil-alkil-piperazin-származékok és farmakológiailag elfogadható sóik előállítására, a képletben Rl és R2 jelentése azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom vagy halogénatom, de legalább az egyik jelentése halogénatom, R3 és R4 jelentése azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, n értéke 2 vagy 3, A jelentése (a), (b), (c) vagy (d) általános képletű pirimidinil- vagy piridilcsoport, ahol R5 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy halogénatom, Ré és R7 jelentése azonos vagy különböző és lehet hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, hodroxilcsoport, cianocsoport, nitrocsoport, trifluor-metil-csoport, -COORs, -CONR9R10 vagy -CO-B általános képletű csoport, B jelentése (e) vagy (0 általános képletű csoport, m értéke 1,2 vagy 3, R8, R9, Rio és R11 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport. Az (I) általános képlet értelmezésében az 1-4 szénatomos alkilcsoport egyenes vagy elágazó szénláncú telített szénhidrogéncsoport, az 1-4 szénatomos alkoxicsoport egyenes vagy elágazó szénláncú telített alkoxicsoport, a halogénatom előnyösen fluor-, klór- vagy brómatom. Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében Rl és/vagy R2 jelentése fluoratom. R3 és lejelentése előnyösen hidrogénatom vagy metilcsoport, elsősorban hidrogénatom. R5 előnyös jelentése hidrogénatom, metilcso-1 port vagy halogénatom, elsősorban fluoratom. Ró előnyös jelentése hidrogénatom, metilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, karbamoilcsoport, nitrocsoport, trifluor-metil-csoport, halogénatom vagy cianocsoport. R7 előnyös jelentése hidrogénatom, metilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, nitrocsoport, halogénatom, cianocsoport vagy karbamoilcsoport. Különösen előnyösek az A helyén 2-es helyzetben szubsztituált piridilcsoportot, valamint a 3-as helyzetben metoxicsoporttal, karbamoilcsoporttal, cianocsoporttal szubsztituált vagy szubsztituálatlan piridilcsoport ot tartalmazó vegyületek. Az (I) általános képletű vegyületek bázikus tulajdonsággal rendelkeznek és így megfelelő savval, például szervetlen savval, így sósavval, hidrogénbromiddal, kénsavval, salétromsavval vagy foszforsavval, valamint szerves savval, így' ecetsavval, propánsavval, glikolsawal, tejsavval, malonsawal, oxálsawal, borostyánkősavval, fumársawal, borkősavval, citromsavval vagy palmitinsawal gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóvá alakíthatók. Ennek megfelelően, a sók lúggal kezelve szabad bázissá alakíthatók. Az (I) általános képletű vegyületek és farmakológiailag alkalmazható sóik értékes gyógyászati hatással rendelkeznek és felhasználhatók ideg- és elmebetegségek, így pszichózis, depresszió és félelem kezelésére. Alkalmasak továbbá állatokban kialakuló stressz és félelmi állapotok kezelésére is. Régi feltevés, hogy neuroleptikus szerek antipszichotikus hatása elválaszthatatlanul extrapiramidális mellékhatásokkal van összekötve. Az utóbbi időben ez a feltételezés kérdés kérdésessé vált, mivel az új antipszichotikus szerek kevésbé hajlanak mellékhatásokra. Ma úgy magyarázzák, hogy a klasszikus neuroleptikus szerek két fő hatása, vágyás az antipszichotikus hatás és az extrapiramidális szindrómákra kifejtett hatás az agy két különböző helyén keletkezik. A neuroleptikus szer terápiás antipszichotikus hatását a mezolimbikus rendszeren belül fejti ki. Másrészről viszont, mivel a nigrosztriatális dopaminerg pálya fő funkciója a motoros teljesítmény szabályozása, feltehető, hogy az agynak ez a része produkálja a neurolaptikus hatóanyagok extrapiramidális mellékhatásait is. Kísérletileg kimutatható, hogy rágcsálókban az amfetaminnal kiváltott fokozott mozgékonyság gátlása a limbikus hatást méri, ezért feltehető, hogy a neuroleptikumok merevséget kiváltó képessége összhangban van az extrapiramidális mellékhatások veszélyével. Az új hatóanyagok neuroleptikus tulajdonságokkal rendelkeznek, mivel hatnak az amfetaminnal kiváltott fokozott mozgékonyságra, de emellett merevséget kiváltó hatásuk gyange vagy nulla. Nagy affinitást mutatnak az agy D2 és 5HT2 receptoraival. A nagy 5HT2 receptor affinitás antidepresszáns hatást válthat ki, mivel sok antidepresszáns (például amitriptilin) potenciális 5HT2 blokkoló. A nagy 5HT2 receptor affinitás félelmi hatásokra is utal. Az új félelem elleni szer, a ritanszerin előnyösen alkalmazható az 5HT2 kötőhelyek megjelölésére. Az (I) általános képletű hatóanyagok hatékony 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
