201046. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új benzodioxol-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 201046 B szerként a reakcióelegyhez például egy alkálifémkarbonátot vagy -hidrogén-karbonátot (Így például nátrium-hidrogén-karbonátot), alkálifém-hidroxidot (így példáid nátrium- vagy kálium-hidroxidot), nátrium-hidridet vagy pedig egy szerves bázist (például trietil-amint, piridint vagy dietil-anilint) adunk. A bl) és b2) eljárásoknál a halogénatom lehet klór-, bróm- és jódatom, melyek közül rendszerint a bróm- és jódatomot használjuk. b(i) eljárás Az eljárást a H. reakdóvázlatbap mutatjuk be. Ebben a reakcióvázlatban R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, míg R , R2, R3 és n jelentése a korábban megadott. Az eljárás értelmében valamely (VI) általános képletű karbonsav-származékot vagy ennek reakcióképes származékát (ezek a vegyületek például a fenti bl) vagy b2) eljárásokkal állíthatók elő) valamely (VII) általános képletű aminnal reagáltatjuk, egy (Vm) általános képletű vegyületet kapva. A (VI) általános képletű vegyületek reakcióképes származékai közé tartoznak savhalogenidek (így például a savkloridok és a savbromidok), savazidok, reakcióképes észterek (így például N-hidroxi-benztriazollal vagy N-hidroxi-szukcinimiddel képzett észterek), szimmetrikus savanhidridek és vegyes savanhidridek (így például alkán-karbonsavakkal vagy p-toluol-szulfonsawal képzett vegyes savanhidridek). Ha a (VI) általános képletű vegyületeket szabad karbonsav formájában használjuk, akkor előnyös a reagáltatást egy kondenzálószer, így például didklohexil-karbodiimid vagy l,lMcarbonil-diimidazol jelenlétében használni. Az eljárás gyakorlati végrehajtása során a (VI) általános képletű vegyületeket vagy reakcióképes származékaikat és a (VII) általános képletű vegyületeket ekvimoláris mennyiségekben használjuk, vagy pedig valamelyiküket csekély feleslegben alkalmazzuk. A reagáltatást a reakció során közömbös szerves oldószerben, így például piridinben, tetrahidrofuránban, dioxánban, dietil-éterben, benzolban, toluolban, »lóiban, metilén-kloridban, diklór-etánban, kloroformban, dimetil-formamidban, etil-acetátban vagy acetonitrilben hajtjuk végre. Bizonyos reakcióképes származékok alkalmazása esetén a reakció lefutását előnyösen befolyásolja bázis, így például trietil-amin, piridin, pikolin, lutidin, N^í-dimetil-anilin, kálium-karbonát vagy nátrium-hidroxid adagolása. A reakdóelegy nem lényeges paraméter, és így az alkalmazott reakcióképes származék típusától függően változhat. b(ii) eljárás Az eljárást az I. reakdóvázlatban mutatjuk be. Ebben a reakdóvázlatban R1, R , R3 és n jelentése a korábban megadott. Közelebbről úgy járunk el, hogy például a fenti bl) vagy b2) eljárással előállított (VI) általános képletű vegyületek valamelyikét oldószerben, így 13 például benzolban, kloroformban vagy dimetil-formamidban feloldjuk, majd a kapott oldathoz tionilkloridot, oxalil-kloridot, foszfor-oxid-trikloridot vagy foszfor-pentakloridot adunk. Az ekkor kapott reakdóelegyet jeges hűtés közben vagy visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben vagy szobahőmérsékleten reagálni hagyjuk, amikor a (VI) általános képletű vegyületnek megfelelő savkloridot kapjuk. Ehhez a savldorídhoz azután hozzáadjuk a (IX) képletű glidn például vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldattal, vizes nátrium-karbonát-oldattal vagy vizes nátrium-hidraxid-oldattal készült oldatát, majd az így kapott reakdóelegyet keverés és jeges hűtés közben reagálni hagyj uk.így egy (X) általános képletű glicin-származékot kapunk. A (X) általános képletű glicin-származékok olyan (I-b) általános képletű vegyületeknek felelnek meg, amelyek képletében R*vagy R5 jelentése karboxi-metil-cso port. Az ebbe a csoportba tartozó (I) általános képletfi vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói például úgy állíthatók elő, hogy valamely (VI) általános képletű karbonsav-származékot /olyan (I-b) általános képletű vegyületnek felel meg, amelynek képletében Y jelentése karbonlcsoport/ vagy (X) általános képletű glidn-származékot /olyan (I-b) általános képletű vegyületnek felel meg, amelynek képletében R4 vagy R5 jelentése karbon-metílcsoport/ például egy alkálifém-hidrogén-karbonáttal (így például nátrium- vagy kálium-hidrogén-karbonáttal), alkálifém-karbonáttal (így például nátriumvagy kálium-karbonáttal) vagy alkálifém-hidroxiddal (pl nátrium- vagy kálium-hidronddal) reagáltatunk. A találmányt közelebbről a következő példákkal kívánjuk megvilágítani. Ezek a példák az (I-a)—(I- b) általános képletű vegyületek csoportjainak megfelelően vannak csoportosítva, illetve részben a kiindulási vegyületek előállítására vonatkoznak. (7-4) általános képletű vegyületek 1. Referenciapélda 2- (l,3-Benzodioxol-5-il)-2-propanol — (XXVII) képletű vegyület 500 ml tetrahidrofuránhoz hozzáadunk 600 ml 1,5 mólos, dietil-éterrel készült metil-lítium-oldatot, majd az (gy kapott keverékhez -20 °C-on végzett hűtés közben hozzáadjuk 93,45 g 5-acetil-l,3- benzodioxol 900 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenzióját. Az ekkor kapott reakdóelegyet az említett hőmérsékleten 1 órán át keveijük, majd vizet adunk hozzá. A kapott vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk, majd az extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk. Szűrés után a szűrletet bepároljuk. így 97 g mennyiségben az előállítani kívánt vegyületet kapjuk olaj formájában. 1H-NMR-spektrum (90 MHz, CDCI3) 8:1,54 (s, 6H), 1,72 (széles s, 1H), 5,88 (s, 2H), 6,6-7,0 (m, 3H). 2 Referenciapélda 2-(l,3-Benzodioxol-5-il)-propén — (XXVIII) képletű vegyület 14 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
