201046. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új benzodioxol-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

HU 201046 B

15

16

14,52 g 2-(l,3-benzodioxol-5-il)-2-propanol 200 ml benzollal készült oldatához katalitikus mennyiségű p-toluol-szulfonsav-monohidrátot adunk, majd az így kapott reakdóelegyet Dean-Stark típusú vízleválasztó feltéttel ellátott, rövid nyakú Kjeldahl-lombikban 23 órán át forraljuk. Ezt követően a reakdóelegyet telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárújuk, szűrjük és a szűrletet bepároljuk.

:n a cím szerinti vegyületet

(90 MHz, CDCb) & 2,08 (széles s, 3H), 4,8-5,0 (m, 1H), 5,19 (széles s, 1H), 5,89 (s, 2H), 63-7,0 (m, 3H).

3. referenciapélda

l-(6-Metil-l,3-benzodioxol-5-il)-etanol —

(XXIX) képletű vegyület

32 ml 1,4 mólos, dietil-éterrel készült metil-lítium-oldat és 50 ml vízmentes tetrahidrofurán elegyét -40 °C-ra lehűtjük nitrogén-atmoszférában, majd az elegyhez 5,0 g szilárd (6-metil- 1,3-benzodioxol-5-il)-karboxaldehidet adunk. Az így kapott reakdóelegy hőmérsékletét 1 óra leforgása alatt fokozatosan szobahőmérsékletre emeljük. Ezt követően vizet adunk a reakdóelegyhez, majd a kapott vizes elegyet dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumot vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A kapott fehér csapadékot diizopropil-éter és n-hexán elegyéből átkristályosítjuk. így 2,8 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 61-62 °C olvadáspontú fehér kristályok alakjában.

^-NMR-spektrum (90 MHz, CDCb) 8:139 (d, J=7Hz, 3H), 1,72 (széles s, 1H), 2^2 (s, 3H), 4,99 (m, 1H), 5,83 (s, 2H), 633 (s, 1H), 6,94 (s, 1H). 4

4. Referenciapélda

l-(6-Metil-13*benzodioxol-5-il)-l-propanol —

(XXX) képletű vegyület

Szobahőmérsékleten 0,32 g magnézium forgácsból, 20 ml vízmentes tetrahidrofuránból és 1,4 g bróm-etánból készült Grignard reagenshez cseppenként hozzáadjuk 2,0 g (6-metil-13*benzodioxoI-5-il)-karboxaldehid 15 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát, majd az így kapott reakdóelegyet 2 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyhez telített ammónium-klorid-oldatot adunk, majd az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot etil-acetáttal extraháljuk, majd az extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot etil-acetáttal extraháljuk, majd az extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 2:8 térfogatarányú elegyét használva. így 2^27 g mennyiségben a dm szerinti vegyületet kapjuk 71- 72 °C olvadáspontú fehér kristályok alakjában.

^H-NMR-spektrum (90 MHz, CDCb) 8:0,92 (t, J=7Hz, 3H), 1,68-1,92 (m, 2H), 1,80 (széles s, 1H), 2,20 (s, 3H), 4,72 (t, J - 7Hz, 1H), 5,82 (s, 2H), 632 (s> 1H), 6,88 (s, 1H).

így 1433 g mennyiséglx kapjuk olaj formájában. ^H-NMR-spektrum

5. Referenciapélda

' l-(6-Etil-l,3-benzodioxol-5-il)-l-propanol —

(XXXI) képletű vegyület

034 g magnézium forgácsból, 10 ml vízmentes 5 tetrahidrofuránból és 2,4 g bróm-etánból készült grignard-reagenshez szobahőmérsékleten cseppenként hozzáadjuk 33 g (6-etil-l,3-benzodioxol- 5-il)-karboxaldelnd 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát, majd az így kapott reakdó- 10 elegyet 2 órán át állni hagyjuk. Ezt követően telített

vizes ammónium-klorid-oldatot adunk hozzá, majd az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot etil-acetáttal extraháljuk, majd az extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson 15 bepároljuk. így 3,9 g mennyiségben nyers alkoholt kapunk sárga olaj formájában, amelyet további tisztítás nélkül felhasználunk a következő reakciókban.

’H-NMR-spektrum (90 MHz, CDCb) 8:0,96 (t, J=7Hz, 3H), 1,18 (t, J=7Hz, 3H), 1,72 (m, 3H), 20 2,32-2,80 (m, 2H), 4,76 (t, J=7Hz, 1H), 5,84 (s,

2H), 6,58 (s, 1H), 6,88 (s, 1H).

6. Referenciapélda

5,6-(Metilén-dioxi)-indán-l-ol—(XXXII) kép- 25 letű vegyület

Jeges hűtés közben 2,4 g lítium-alumínium-hidrid 160 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához cseppenként hozzáadjuk 30 g 5,6- (metUén-dioxi)-indán-l-on 120 ml tetrahidrofu- 30 ránnal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük. Ezután a reakdóelegyhez 2,4 ml vizet, majd 2,4 ml 15 tömeg%-os vizes nátrium-hidromd-oldatot és végül 73 ml vizet adunk. Az oldhatatlan részt ki- 35 szűrjük, majd a szűrletet desztilláljuk. A maradékot

diizopropil-éterrel mosva 24,3 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 92-94 °C olvadáspontú halványbarna kristályok formájában.

1H-NMR-spektrum (90 MHz, CDCb) 8:1,76 (d, 40 J=7Hz, 1H), 1,93 (m, 1H), 238-3,08 (m, 3H), 5,10

(m, 1H), 5,92 (s, 2H), 6,65 (s, 1H), 6,83 (s, 1H).

1. Példa

/l-(l,3-benzodioxol-5-il)-butil-tio/-ecetsav — 45 (XXJOII) képletű vegyület

103 g l-(13-benzodioxol-5-il)-l-butanol, 733 g merkapto-ecetsav, 0,1 g D-10-kámfor-szulfonsav és 500 ml benzol keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át forraljuk, majd 2000 ml dietil- 50 étert adunk hozzá. Vízzel végzett mosás után a terméket újraoldjuk 750 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldatban, majd további 100 ml nátrium-hidraxid-oldatot adagolunk. Az így kapott oldatot ezután dietil-éterrel, majd kloroformmal mossuk, tömény só- 55 savval megsavanyítjuk és 800 ml, majd 400 ml etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. így 132 g mennyiségben nyers terméket kapunk. Ezt azután szilikagélen ősz- 60 lopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etilacetát, hexán és hangyasav 100:900:1 térfogatarányú elegyét használva. így 127 g mennyiségben az előállítani kívánt vegyületet kapjuk szüntelen olaj formájában. Ezt az olajat n-hexánból kris- 65 tályosítjuk, amikor 115 g mennyiségben fehér kris-9