201046. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új benzodioxol-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 201046 B 5,6 g (6-metil-l,3-benzodioxoI-5-il)-bután-l-ol, 43 g merkapto-ecetsav és katalitikus mennyiségű D-10-kámfor-szulfonsav 60 ml benzollal készült oldatát visszafolyató hűtó alkalmazásával 3 órán át forraljuk, majd ctil-acetátot adunk hozzá. Az Így kapott elegyet vízzel mossuk, majd 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal extraháljuk. A vizes fázist ezután etil-acetáttal mossuk, 1 n sósavoldattal megsavanyítjuk és kloroformmal extraháljuk. A szerves extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A kapott maradékot szdikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként kloroformot használva. Az így kapott színtelen kristályokat diizopropil-éter és hexán elegyéból átkristályosítjuk, amikor 4,1 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 77,5-78 °C olvadáspontú, színtelen hasábkristályok alakjában. *H NMR (90 MHz, CDCb): 8 0,88 (m, 3H), 1,10-130 (m, 2H), 1,60-1,90 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 239 és 3,05 (ABq, J = 16Hz, 2H), 4,26 (t, J=7Hz, 1H), 5,86 (s, 2H), 632 (s, 1H), 6,89 (s, 1H). 36. Példa /l-(6-metil-13-benzodioxol-6-il)-butil-tio/-ece tsav-nátriumsó — (CLXXX) képletű vegyület A 28. példában ismertetett módon 3,0 g /l-(6- metil-13~benzodioxol-5-il)-butil-tio/-ecetsavból 3,2 g mennyiségben a dm szerinti vegyület állítható elő 233-236 °C olvadásponté (bomlik), fehér por alakjában. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-dé) 8: 0,82 (t, J=7,3Hz, 3H), 1,12-1,27 (m, 2H), 1,58-1,68 (m, 1H), 1,70-1,79 (m, 1H), 2^1 (s, 3H), 2,67 és 2,71 (ABq, J = 13,9Hz, 2H), 4,15 (dd, J »6,2Hz és 8,8Hz, 1H), 5,93 (m, 2H), 6,67 (s, 1H), 637 (s, 1H). MS (FAB) m/z: 327 (MNa+), 305 MH3)-37. Példa /(6-izopropil-l,3-benzodiaxol-5-il)-metil-tio/-e cetsav— (CLXXXI) képletű vegyület 2,1 g merkapto-ecetsav, 3 g nátrium-hidroxid, 25 ml etanol és 25 ml víz folyékony elegyéhez hozzáadjuk 3,3 g 5-(klór-metil)-6-izopropil-l,3-benzodioxol (nyers olaj) 10 ml etanollal készült szuszpenzióját majd az így kapott reakdóelegyet 80 °C-on tartjuk 40 percen át Ezt követően a reakdóelegyet betöményítjük, majd a maradékhoz vizet adunk. Az így kapott vizes elegyet etil-acetáttal mossuk, tömény sósavoldattal megsavanyítjuk és kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, amikor 2,45 g mennyiségben a dm szerinti vegyületet kapjuk 83-84°C olvadáspontú, színtelen hasábkristályok alakjában. rH NMR (90 MHz, CDCb): 81£1 (d, J - 7,2Hz, 6H), 3,16 (s, 2H), 3,18 (sept, J=7,2Hz, 1H), 3,82 (s, 2H), 5,90 (s, 2H), 6,68 (s, 1H), 6,72 (s, 1$), 6,6-8,0 (széles, 1H). W 38. Példa /(6-izopropil-13-benzodioxol-5-il)-metil-tio/-e cetsav-nátriumsó (CLXXXII) képletű vegyület A 28. példában ismertetett módon 2,03 g /(6-izopropil-l,3-benzodioxol-5-il)-metil-tio/-ecetsavból 33 2,01 g mennyiségben a rím szerinti vegyület állítható elő 213-215 °C olvadáspontú (bomlik), fehér por alakjában. TH NMR (90 MHz, CDCb): 81,13 (d, J»63Hz, 6H), 287 (s, 2H), 3,20 (sept, J - 63Hz, 1H), 3,66 (s, 2H), 5,87 (s, 2H), 6,74 (s, 1H),6,76 (s, 1H). MS (FAB) m/z: 313 (MNa*), 291MH+). 39. Példa /alfa-(6-izopropil-l>3-benzodioxDl-5-il)-benziltio/-ecetsav—(CUOOŰII) képletű vegyület 1,2 g alfa- (6-izopropil- l,3-benzodioxoI-5-il) - benzil-alkohol 10 ml benzollal készült oldatához 490 mg merkapto-ecetsavat és katalitikus mennyiségű p-toluol-szulfonsav-monohidrátot adunk, majd az így kapott reakdóelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 órán át forraljuk, ezután pedig lehűljük és benzolt adunk hozzá. A kapott elegyet vízzel mossuk, majd 1 n vizes nátrium-hidrond-oldatot «lünk hozzá. A lúgos fázist elválasztjuk, tömény sósavoldattal megsavanyítjuk és kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és a szűrletet desztilláljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként hexán és kloroform 3:7 térfogatarányú elegyét használva. így 1,42 g mennyiségben a dm szerinti vegyületet kapjuk 113,5-114,5 °C olvadáspontú, színtelen hasábkristályok alakjában. *H NMR (90 MHz, CDCb): 81,05 (d, J=63Hz, 3H), 1^2 (d, J=7,2Hz, 3H), 3,10 (s, 2H), 338 (m, 1H), 5,73 (s, 1H), 5,7-6,0 (m, 2H), 6,68 (s, 1H), 6,98 (s,lH), 7,05-7,60 (m,5H). 40. Példa /alfa-(6-izopropil-13-benzodioxol-5-il)-benziltio/-ecetsav-nátriumsó—(CLXXXIV) képletű vegyület A 28. példában ismertetett módon 1^28 g /alfa(6-izopropil- l,3-benzodioxol-5-il)-benzil-tio/-ece tsavból 131 g mennyiségben a dm szerinti vegyület állítható elő 199-203 *C olvadáspontú (bomlik), fehér por alakjában. *H NMR (90 MHz, CDCb): 80,93 (d, J »63Hz, 3H), 1,14 (d, J=63Hz, 3H), 2,78 (s, 2H), 3,0-3,7 (m, 1H), 5,68 (s, 2H), 53-6,05 (m, 2H), 6,76 (s, 1H), 6,94 (s, HÍ), 7,05-7,45 (m, 5H). MS (FAB) m/z: 389 (MNa+). 41. Példa /(6-benzil-13-benzodiaxol-5-il)-metil-tio/-ecet sav— (CLXXXV) képletű vegyület A17. példában ismertetett módon 3,5 g 6-benzil-5-(klór-metil)-l,3-benzodioxolból 0,93 g mennyiségben a dm szerinti vegyület állítható elő 99,5-1003 °C olvadáspontú, színtelen kristályok alakjában. *H NMR (90 MHz, CDCb): 8 3,10 (s, 2H), 3,72 (s, 2H), 3,98 (s, 2H), 5J86 (s, 2H), 634 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 6,92-735 (m, 5H), 8,00-830 (széles, 1H). 41 Példa /(6-benzil-13-benzodiaxol-5-il)-metil-tio/-ecet sav-nátriumsó—(CLXXXVI) képletű vegyület A 28. példában ismertetett módim 0,93 g /(6-34 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 18
