201046. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új benzodioxol-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 201046 B 27 28 (CLXII) képletű vegyüld Jeges hűtés közben 1,6 g IfUum-alumfnium-hidríd 40 ml tetrahidroforánnal készük szuszpenziójához cseppenként hozzáadok 6*25 g, nyers kristályos formájú (6-izopropB- 13-benzodioxol-5-il)ecetsav 30 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát Az így kapót reakdóelegyet ezután 1 éjszakán át keverjük, majd jeges hűtés közben egymás dán 1,6 ml vizet, 1,6 ml 15%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot és4,8 ml vizet adunk hozzá. Akapott reakdóelegyet szírjük, majd a szűrldet bepároljuk. A maradékot sziÜkagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. így 4,51 g mennyisében a dm szerinti vegyületet kapjuk színtelen olajként 1HNMR(90MHz,CDCb):81,19(d,J«63Hz, 6H), 1>1,6 (széles, 1H), 232 (t, J=63Hz, 2H), 3,10 (sept J-63Hz, 1H), 33-3,9 (széles, 2H), 534 (s, 2H), 639 (s, 1H), 6,72 (s, 1H). 20. Referenciapélda (6-benzil- l,3-benzodioxol-5-il)-ecetsav — (CLXm) képletű vegyüld 6.0 g 5-benzil-13-benzodioxol 100 ml etil-acetáttal készült oldatát SS °C-on cseppenként hozzáadjuk 10 ml tömény sósavoldat, 20 ml etil-acetát és 22 g 37%-os formalin elegyéhez, miután ezen az elegyen gáz alakú nitrogén-ldoridot buborékoltatunk át. A reagáltatást az említett hőmérsékleten 13 órán át hajtjuk végre. Ezt követően a reakcióelegyet vízzel négyszer mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. így 10,6 g mennyiségben a nyers klórszámazékot kapjuk halványsárga olaj formájában. 7.1 g nyers klór-származékot (tisztítatlan) feloldunk SO ml dimetil-szulfoxidban, majd a kapott oldathoz 2,0 g gondosan megőrölt nátrium-danidot adunk. A reakciót ezután 2 órán ft lefolyni hagyjuk, majd a reakdóelegyhez vizet adunk és a vizes elegyd kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot vízzel kétszer mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. így 4,4 g mennyiségben a nyers danoszármazékot kapjuk sárga olaj formájában. Ezt a dano-származékot és 7 g nátrinm-hidraxidot feloldunk 20 ml etanol és 20 ml víz elegyében, majd az így kapott oldatot visszafolyató hűtő alkalmazásával 20 órán át forraljuk. A reakció befejeződése után a reakdóelegyet vákuumdeszfillálásnak vetjük alá az etanol eltávolítása céljából, majd a maradékhoz 200 ml vizet adunk. Az így kapott elegyet dietil-éterrel mossuk, majd 6 n sósavoldattal megsavanyítjuk és ezután kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölöt szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az így kapott barna színű csapadékot etil-acetátból átkrotályosítjuk, amikor 133 g mennyiségben a din szerinti vegyületet kapjuk 116-117 °C olvadáspontú, halványsárga tűknstályok alakjában. 1H NMR (90 MHz, CDCb): 5 3,48 (s, 2H), 338 (s,2H),536 (s,2H),636 (s, 1H),6,64 (s, 1H),630- 7,40 (m, 5H), 8,40-10,0 (széles s, 1H). 21. Referenciapélda 2-(6-benzil-l,3-benzodioxol-5-il)-etanol — 5 10 15 20 25 30 35 40 45 (CLXTV) képletű vegyület 0 °C-on 038 g lítium-alumínium-hidríd vérmentes tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához hozzáadjuk 132 g (6-bcnz3-13-benzodiaxol-5-il)ecetsav 22 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát cseppenként, majd az így kapott reakdóelegyet szobahőmérsékletre melegítjük és ezen a hőmérsékleten 4 napon át állni hagyjuk. Víz adagolása után a reakdóelegyet szűrjük a kivált csapadék eltávolítása céljából, majd a szfirletet vákuumban bepároljuk. Az ekkor kapott sárga színű olajos maradékot szdlikagélen oszlcpkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 23 térfoben a dm szerinti vegyületet kapjuk 64-65 °C olvarH NMR (90 MHz, CDCb): 8 2,76 (t, J=7Hz, 2H), 3,64 (m, 2H), 3,90 (s, 2H),536 (s, 2H), 636(s, 1H), 6,66 (s, 1H), 630-734 (m, 5H). 21. Példa /l-(l,3-benzodioxol-5-il)-butil-tio/-ecctsav — (CLXV) képletű vegyület 103 g l-(13-benzodioxol-5-iI)-l-butanol, 733 g merkapto-ecetsav, 0,lgD-10-kámfor-szulfoosavés 500 ml benzol keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán ft forraljuk, majd 2000 ml dietilétert adunk hozzá. Az így kapott elegyet vízzel mossuk, majd egymás után 750 ml és 100 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldattal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, dietil-éterrel, majd kloroformmal mossuk, tömény sósavoldattal megsavanyítjuk és 800 ml, majd 400 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat összeöntjük, vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az ekkor kapott 132 g nyers terméket szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát, hexán és hangyasav 100:900:1 térfogatarányú elegyét használva. Az ekkor kapott 127 g színtelen olajat n-hexánbói kristályosítjuk, amikar 115 g mennyiségben a din szerinti vegyületet kapjuk 59-61 °C olvadáspontú, fehér kristályos por NMR (90 MHz, CDCb): 8 038 (m, 3H), 1,12-132 (m, 2H), 1,78-1,94 (m, 2H), 2,92 és 3,03 (ABq, J - 15Hz, 2H), 3,92 (t, J - 7Hz, 1H), 5,92 (s, 2H), 6,68-630 (m, 3H). 22 Példa 50 /l-(13-benzodioxol-5-il)-l-inetil-etil-tio/-ecets av—(CLXVI) képletű vegyület 97 g 2-(l,3-benzodioxol-5-il)-2-propanolhoz hozzáadunk 600 ml benzolt, 593 g merkapto-ecetsavat és katalitikus mennyiségű D-10-kámfor-szul- 55 fonsavat, majd az így kapott reakdóelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 4 órán át forraljuk és ezután az oldószert ledesztilláljuk. A maradék pH- értékét 10-re beállítjuk 1 n vizes nátrium-hidroxidoldattal, majd az (gy kapott elegyet etil-acetáttal 60 mossuk és ezután jeges hűtés közben 4 n sósavoldattal megsavanyítjuk. Kloroformmal végzett extrahálást követően az extraktumot vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és szűrjük. A szűrletet bepároljuk. A kapott nyers 65 kristályokat diizopropU-éterből átkristályosítva 15
