201045. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dibenzo /b,e/ oxepin-ecetsav-származékok és ezen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 201045 B oldathoz hozzáadunk 6,52 g (0,0428 mól) 3-hidroxi-benzol-ecetsavat. Az oldószert lepároljuk és a kapott sóhoz hozzáadunk 7,2 g (0,0514 mól) (Via) képletű laktont. Az elegyet 195 °C-on melegítjük 45 percig, utána lehűlni hagyjuk, jeges víz és 10%-os hidrogén-klorid-oldat elegyébe öntjük és éterrel extraháljuk. Az éteres kivonatot magnézium-szulfát felett szárítjuk, aktívszénnel színtelenítjük és az oldószert lepároljuk. Ily módon 13,64 g olajos maradékot kapunk, amelyet tisztítás nélkül használunk fel a következő lépésben. b) ll-oxo-6,6a,7,8,9,10-oktahidro-3-dibenzo[b,e]oxepin-ecetsav 120 g polifo6zforsavat hozzáadunk 13,5 g előzőleg kapott olajos termékhez és az elegyet olajfürdőn melegítjük 70 °C-on folytonos keverés közben. Mihelyt a hőmérséklet 70 °C-ot eléri, a fűtést megszüntetjük, mivel az elegy maga fenntartja ezt a hőmérsékletet. A reakció befejeződése után az elegyet jeges vízbe öntjük, előbb éterrel, utána pedig diklór-metánnal extraháljuk, a kivonatokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és a két szerves fázist bepároljuk. A maradékot kromatográfiásan tisztítjuk szilídum-dioxid oszlopon, a tiszta frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson desztilláljuk, íly módon végül 1,15 g sárga színű olajat kapunk, amelyet úgy, ahogy van a következő lépésben felhasználunk. c) ll-hidron-6,6a,7,8,9,10-oktahidro-3-dibenzo[b,e]oxepin-ecetsav 1,15 g előző lépésben kapott olajat feloldunk 15 ml abszolút etanolban, az oldatot -10 °C-ra hűtjük és argongáz légkörben hozzáadunk 0,47 g (0,0125 mól) nátrium-bórhidridet. Az elegyet környezeti hőmérsékletre engedjük felmelegedni és egy óra múlva jeges vízbe öntjük. Az etanolt lepároljuk, a vizes fázist éterrel mossuk, 2 normál hidrogénklorid-oldatot adunk hozzá és az elegyet éterrel extraháljuk. A kivonatot magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. íly módon színtelen olajat kapunk, amelyet úgy, ahogy van használunk fel a következő lépésben. d) 6,6a,7,8,9,10-hexahidro-3-dibenzo[b,e]oxepin-ecetsav 1 g előző lépésben kapott olajat feloldunk 50 ml vízmentes benzolban és az oldathoz hozzáadunk néhány para-toluol-szulfonsav kristályt. Az elegyet visszafolyatás közben melegítjük és a vizet egy Dean-Stark-készülékben felfogjuk. Az összes víz eltávolítása után az oldószert lepároljuk és az elegyet lehűlni hagyjuk, amikoris az kikristályosodik. Szűréssel elkülönítünk 0,6 g kristályos anyagot, amelyet aktívszénnel való kezelés után benzolból átkristályosítunk. Végülis 0,27 g tiszta enantiomert kapunk. Op-137-138 °C. [aj d = -28,27° (c= 0,29; CHCb). 3 3. példa 6,6a,7,8,9,10-hexahidro-3-dibenzo[b,e]oxepinecetsav, jobbraforgató enantiomer a) 3-[(2-karboxi-ciklohexil)-metoxi]-benzolecetsav 8,2 g (0,355 mól) nátriumot feloldunk 100 ml vízmentes metanolban és argongáz légkörben hoz-3 záadunk 3-hidroxi-benzol-ecetsavat 27 g (0,18 mól) mennyiségben. Az oldószert lepároljuk, a kapott sóhoz hozzáadunk 30 g (0,214 mól) (VIb) képletű laktont. Az elegyet 195 *C-oo keverjük és melegítjük 2 óra hoszszat, utána lehűlni hagyjuk, majd jeges vízbe öntjük, éterrel mossuk, a vizes fázishoz 10%-os hidrogénklorid-oldatot adunk és éterrel extraháljuk. Az éteres kivonatot magnézium-szulfát felett szárítjuk, aktívszénnel színtelenítjük, az oldószert lepároljuk és így 48 g maradékot kapunk, amelyet toluolból átkristályosítunk. íly módon végül 22 g kristályos anyagot kapunk, amelyet úgy, ahogy van használunk fel a következő lépésben. b) ll-oxo-6,6a,7,8,9,lO-oktahidro-3-dibenzo[b,e]oxcpin-ecetsav 220 g polifoszforsavat hozzáadunk 22 g előző lépésben kapott kristályos termékhnez és az elegyet oíajfürdőn melegítjük 75 °C-on 30 percig. Ezután az elegyet lehűlni hagyjuk, jeges vízbe öntjük, éterrel extraháljuk, a szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban bepároljuk. íly módon 15 g gyöngyöző, narancsszínű maradékot kapunk, amelyet úgy, ahogy van használunk fel a következő lépésben. c) ll-hidroxi-6,6a,7,8,9,10-oktahidro-3-dibenzo[b,e]oxepin-ecetsav 15 g (0,0546 mól) előzőleg kapott terméket feloldunk 300 ml abszolút etanolban, az oldatot -10 °C-ra hűtjük és argongáz légkörben hozzáadunk az oldathoz 6,2 g (0,163 mól) nátrium-bórhidridet. Az elegyet környezeti hőmérsékletre engedjük felmelegedni és 2 óra múlva jeges vízbe öntjük. Az etanolt lepároljuk, a vizes fázist éterrel mossuk, 10%-os hidrogén-klorid-oldatot adunk hozzá és éterrel extraháljuk. Az éteres kivonatot magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomásmi bepároljuk, így 13 g sárga színű maradékot kapunk. A maradékot diklór-metánnal trituráljuk és így 4,21 g kristályos anyaghoz jutunk, amelyet úgy, ahogy van használunk fel a következő lépésben. d) 6,6a,7,8,9,10-hexahidro-3-dibenzo[b,e]oxepin-ecetsav 4 g (0,0144 mól) előzőleg kapott kristályos terméket feloldunk vízmentes benzolban, az oldathoz hozzáadunk 50 mg para-toluol-szulfonsavat és az elegyet visszafolyatás közben melegítjük, a vizet pedig Dean-Stark készülékben felfogjuk. A kapott átlátszó oldatot 2 óra múlva körülbelül 20 ml-re betöményítjük és kromatográfiásan tisztítjuk szilícium-dioxid oszlopon, azeluálást pedig 95/5 arányú diklór-metán/metanol-cleggyel végezzük. íly módon 3,17 g bézs színű kristályos anyagot kapunk, amelyet benzolból átkristályosítunk és így végül 236 g csillogó fehér színű kristályos enantiomerhez jutunk, amely teljesen tiszta enantiomer. Op-136-138 °C. [a] d = +29,21* (c* 038; CHCb). 4. példa 6,6a,7,8,9,10-hexahidro-3-dibenzo[b,e]oxepin-ametil-ecetsav a) 6,6a,7,8,9,10-hexahidro-3-dibenzo[b,e]oxepin-ecetsav-metilészter 5 g (0,0194 mól) 6,6a,7,8,9,10-hexahidro-3-di-4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
