201045. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dibenzo /b,e/ oxepin-ecetsav-származékok és ezen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 201045 B benzo[b,e]oxepin-ecetsavból, 50 ml metanolból és néhány csepp tömény kénsavból álló elegyet viszszafolyatás közben melegítünk 1 óra hosszat. Az elegyet ezután szárazra pároljuk, a maradékot vízben felvesszük, az oldatot nátrium-karbonáttal 5 semlegesítjük és éterrel extraháljuk. A kivonatot magnézium-szulfát felett szárítjuk és az étert lepárlással eltávolítjuk, így 4,8 g olajat kapunk, amelyet kromatográfiásan tisztítunk szilícium-dioxiddal töltött oszlopon. Az eluálást diklór-metánnal vé- 10 gezzük és így 4,4 g észtert kapunk, amelyet a következő lépésben használunk fel. b) 6,6a,7,8,9,10-hexahidro-3-dibenzo[b,e]oxepin-a-metü-ecetsav-metilészter 4,44 g diizopropil-amint feloldunk 62 ml tetra- 15 hidrofuránban és az oldatot -70 °C-ra hűtjük, majd cseppenként hozzáadunk 20,5 ml 1,6 mólos n-butillítium-oldatot. Az elegyet 15 percig keverjük és utána cseppenként hozzáadunk 4,3 g (0,0158 mól) előzőleg kapott észtert 50 ml tetrahidrofuránban 20 oldva. Az elegyet 20 percig keverjük és még mindig -70 °C-on hozzáadunk 2,64 g (0,0186 mól) metil-jodidot. Az elegyet további 1 óra 30 percig keverjük és még mindig -70 °C-on, utána szobahőmérsékletre engedjük felmelegedni, majd jeges vízbe öntjük, 5 etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist elkülönítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. íly módon 4g olajat kapunk, amelyet ügy, ahogy van használunk fel a következő lépésben. c) 6,6a,7,8,9,10-hexahidro-3-dibenzo[b,e]oxepin-a-metil-ecetsav 4 g előző lépésben kapott olajat feloldunk 25 ml metanolban, az oldathoz hozzáadunk vizet és 6 ml nátrium-hidroxid-oldatot. Az elegyet 1 óra hosszat melegítjük, eközben a metanolt eltávolítjuk, majd az elegyet 2 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. Ezután az elegyet lehűlni hagyjuk, éterrel mossuk, a vizes fázist megsavanyítjuk és a csapadékot éterrel extraháljuk. Az éteres fázist aktívszénnel kezeljük, magnézium-szulfát felett kezeljük, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot ciklohexánból átkristályosítjuk és végül 3 g tiszta terméket kapunk. Op.: 143-145 °C. A következő táblázatban néhány, találmány szerinti eljárással előállítható vegyidet szerkezetét és fizikai jellemzőjét foglaljuk össze. 6 Táblázat (I) általános képletű vegyidet Vegyület (példa) Helyzet-chr3cooh R3 Op. (°C) 1 (1) 3 H 145-147 2 2 H 125-126 3 (4) 3 ch3-143-145 A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek értékes gyógyászati hatásokkal rendelkeznek, különösen gyulladásgátló hatásúak. Heveny toxicitásuk csak kis mértékű, a dózis letalis (DLso) egereknél a legtöbb esetben 1000 mg/kg felett van orális beadás esetén. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek gyulladásgátló hatását a karragenin által kiváltott ödéma-teszt útján állapítottuk meg patkányoknál Winter et al. módszere szerint (Carrageenin induced oedema in hind paw of the rat as an assay for anti-inflammatory drugs. Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1962, 111, 544-547). Ezeknél a vizsgálatoknál 120-130 g súlyú Charles River-beli (Franciaország) CD hím patkányokat alkalmaztunk véletlenszerűen csoportokba osztva elosztó táblázat segítségével. A vegyületeket orálisan adtuk be 20-200 mg/kgos adagokban 1 órával azelőtt, hogy 0,1 ml karragenint fecskendeztünk be 1%-os fiziológiás, steril szérummal készített szuszpenzióban az állatok egyik elülső mancsának a talpizomhüvelyébe. A mancs térfogatának a növekedést a karragenin befecskendezése után 3 órával mértük egy Ugo Basile-féle plethysométer segítségével. Grafikusan meghatároztuk a DA40 értékei 1-50 mg/kg tartományban vannak orális beadásnál. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek fájdalomcsillapító hatását Koster et al. által leírt módszerrel állapítottuk meg (writhing test 40 ecetsav hatására egereknél, Fed. Proc., 18, 412, 1959). A vizsgálandó vegyületet 1%-os Tween 80- oldatban adtuk be orálisan 18 órán át éheztetett CDi hűn egereknek 0,2 ml/20 g testsúly mennyiségben, majd 30 perc elteltével ecetsavat adtunk be az 45 állatoknak 0,6%-os karboximetil-cellulóz és Tween 80 elegyével készített oldatként 10 ml/kg testsúly mennyiségek intraperitoneális úton való bevitelével. Az összehasonlításul szolgáló állatoknál ez az injekció néhány perc múlva csavarodó-rángó tüne- 50 teket (writhing) indított meg, amely a kisugárzó hasi fájdalom kifejezője. Feljegyeztük a 15 perc alatt észlelt összes csavarodások és rángások számát, majd meghatároztuk a százalékos védelmet az összehasonlításul szolgá- 55 ló állatokhoz viszonyítva és kiszámítottuk a DA50- értéket grafikus úton (50%-os védettséget biztosító adag). A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek DAso-értéke 75-170 mg/kg tartományban van 60 orális beadás esetén. A vizsgálat eredményei azt mutatják, hogy a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek jól használhatók gyógyszerek hatóanyagaiként és olyan gyógyszerkészítményekben, amelyek külön- 65 bözhő eredetű gyulladások és fájdalmak kezelésére 4
