201044. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új valepotriát-hidrineket tartalmazó gyógyászati készítmények és új valepotriát-hidrinek előállítására
HU 201044 B 3b. példa Homodidrovaltrat-klórhidrin (tiszta) előállítása 0,8 g nyers homodidrovaltratumot (kb. 10% tiszta izovaltratumot tartalmaz, a 3a) A) példa szerint állítjuk elő) a 3a. példában leírt módon a megfelelő klórhidrinné alakítunk. A nyerstermékből magasnyomású folyadékkromatográfiás (HPLC) úton kovasavgélen (szemcsenagyság 0,007 ml, Úchrosorp termék, gyártó cég Merck) 99,5:0,5 arányú n-hexán/etanol eleggyel végzett eluálással tiszta homodidrovaltrat-klórhidrint izolálunk, [a]20D = - 20,6° (c = 1, metanol). 4. példa Didrovaltrat-azidohidrin előállítása 2,12 g didrovaltratumot (kb. 20% homodidrovaltratumot tartalmaz) 50 ml metanol és 10 ml víz elegyében oldunk és az oldathoz 6,65 g nátrium-azidot és 5,53 g ammónium-kloridot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten kb. 12 órán át állni hagyjuk, majd feldolgozás céljából jegesvízzel hígítjuk és éterrel extraháljuk. Az éteres fázist nátriumszulfát felett szárítjuk, aktívszénnel derítjük, szűrjük és vákuumban szárazra pároljuk. 1,66 g olajod didrovaltrat-azidohidrint kapunk (kb. 20% homodidrovaltrat-azidohidrint tartalmaz), kitermelés: 71%, [aj d = -38,6°C (c-1, metanol). 5. példa Didrovaltrat-acetoxi-hidrin előállítása 10 g didrovaltratumot (kb. 20% homodidrovaltratumot tartalmaz) 11 ml jégecetben és 1,1 ml ecetsavanhidridben 80 °C-on oldunk. A reakcióelegyet 20 °C-ra hűtjük és 25 ml trietil-aminnal elegyítjük. Az oldatot 2,5 órán át 80 °C-on melegítjük, majd a reakcióelegyet feldolgozás céljából jegesvízbe öntjük és éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. 9,8 g didrovaltrat-acetoxi-hidrint (kb. 20% homodidrovaltrat-acetoxi-hidrint tartalmaz) kapunk, kitermelés: 85,9%, [a]20D= -38,0° (c = 1, metanol). 6. példa Valtrat-rodanohidrin előállítása 6,0 g valtratumot és 12 g nátrium-acetátot 60 ml jégecetben oldunk és 2,775 g kálium-rodanidnak 14 ml vízzel képezett oldatával elegyítünk. A reakcióelegyet 12 órán át 0-5 °C-on állni hagyjuk, majd feldolgozás céljából kétszeres mennyiségű vízzel elegyítjük és négyszer 50 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres fázisokat vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, aktívszénnel kezeljük, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A kapott színtelen olaj gyorsan kristályosodik. Éter-benzin elegyből történő átkristályosítás után valtrat-rodanohidrint kapunk, kitermelés: 75%, op.: 106-109 °C, [a] d = + 209,17° (c = 1, metanol). 7. példa Valtrat-brómhidrin előállítása 2,5 g valtratumot és 2 g nátrium-acetátot 10 ml jégecetben oldunk és 0,25 g nátrium-bromidnak 2 ml vízzel képezett oldatával elegyítjük. A reakcióelegyet 2 napon át 22 °C-on állni hagyjuk. A reakció-11 elegyet feldolgozás céljából vízzel hígítjuk, 1:1 arányú éter-benzin eleggyel extraháljuk, a szerves fázist vízzel savmentesre mossuk szén hozzáadása mellett, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az olajos maradék kevés éter-benzin eleggyel való eldörzsölés hatására kristályosodik. Éter és benzin elegyéből történő átkristályosítás után 66-68 °C-on olvadó valtrat-brómhidrint kapunk. 8. példa Valtrat-jódhidrin előállítása 5 g valtratumot és 10 g nátrium-acetátot 50 ml jégecetben oldunk és 1,785 g nátrium-jodidnak 8 ml vízzel képezett oldatával elegyítjük. A reakcióelegyet 4 órán át 0-5 °C-on állni hagyjuk. A kristályos szuszpenzióvá dermedt elegyet jegesvízzel hígítjuk, a valtrat-jódhidrint szűrjük, vízzel mossuk és vákuumban 60 °C-on szárítjuk. Az anyalúgokat éterrel többször extraháljuk, az éteres fázist szárítjuk, mossuk és bepároljuk; a maradék valtrat-jódhidrinből áll. A tisztított valtrat-jódhidrint éter és n-heptán elegyéből átkristályosítjuk. 5,58 g cím szerinti vegyületet kapunk, kiteremelés: 86%, op.: 112 °C, [a]20D = + 217,1° (c = 1, metanol). 9. példa Didrovaltrat-benzoiloxi-hidrin előállítása 12,6 g 25%-os metanolos tetrabutil-ammóniumhidroxid-oldatot 3 g benzoesawal elegyítünk. Az oldatot bepároljuk és a visszamaradó tetrabutilammónium-benzoátot 12 ml acetonitrilben oldjuk. Az oldathoz 2 g didrovaltratumot (kb. 15% homodidrovaltratumot tartalmaz) adunk és a reakcióelegyet 4 órán át 80 °C-on keverjük. A lehűtött oldatot feldolgozás céljából vákuumban bepároljuk. A visszamaradó nyersterméket kovasavgélen történő kromatografálással és 6%-ig terjedő mennyiségű étert tartalmazó metilén-kloriddal végzett eluálással tisztítjuk. A különböző eluátum-frakciókból 500 mg enyhén szennyezett terméket és 2,08 g vékonyrétegkromatográfiásan tiszta olajos terméket kapunk. A kezdetben olajos didrovaltrat-benzoiloxihidrin (kb. 15% homodidrovaltrat-benzoiloxi-hidrint tartalmaz) állás közben kristályosodik. Hexánéter elegyből történő átkristályosítás után 85-85 °C-on olvadó terméket kapunk, kitermelés: 80,6%, [«]20D = -22,9° (c = 1, metanol). 10. példa Didrovaltrat-(2-klór-fenil)-acetoxi-hidrin előállítása 6,4 g 25%-os metanolos tetrabutil-ammóniumhidroxid-oldatot 2,1 g 2-klór-fenil-ecetsawal elegyítünk és az oldatot vákuumban bepároljuk. A visszamaradó tetrabutil-ammónium-(2-klór-fenil)acetátot 6 ml acetonitrilben oldjuk és az oldatot 1 g didrovaltratummal (kb. 20% homodidrovaltratumot tartalmaz) elegyítjük és 2-3 órán át 80 °C-on keverjük. Az oldatot feldolgozás céljából vákuumban bepároljuk. A visszamaradó nyersterméket kovasavgélen történő kromatografálással és 10% étert tartalmazó metilén-kloriddal végzett eluálással tisztítjuk. 700 mg tisztított didrovaltrat-(2-klórfenil)-acetoxi-hidrint (kb. 15% homo-vegyületet 12 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
