201044. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új valepotriát-hidrineket tartalmazó gyógyászati készítmények és új valepotriát-hidrinek előállítására
HU 201044 B 13 14 tartalmaz) kapunk olaj alakjában; [a] D » -24,4° (c = 1, metanol). 11. példa Izovaleroiloxi-hidroxi-didrovaltrat-klórhidrin (= IVHD-klórhidrin) előállítása 22 g nyers izovaleroiloxi-hidroxi-didrovaltratot (más valepotriátokat is tartalmaz) 100 ml acetonitrilben oldunk. Az oldathoz 22 g benzil-trietil-ammónium-klorídot adunk és a reakcióelegyet 8 órán át 60 °C-on melegítjük. Ezután 0,5 ml jégecetet adunk hozzá és további 2 órán át 60 °C-on keverjük. A reakcióelegyet feldolgozás céljából jegesvízzel elegyítjük és éterrel extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban szárazrapároljuk. A visszamaradó nyersterméket kovasavgélen kromatografáljuk és 2-butanont tartalmazó n-hexánnal eluáljuk. 15,96 g nyersterméket kapunk, amelyet éterben oldunk és nátriumhidrogén-karbonát-oldattal és vízzel egyszer-egyszer mossuk, az éteres fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. 2 g nyers kristályos I VHD-klórhidrint kapunk. Éter és n-hexán elegyéből történő többszöri átkristályosítás után 80 °C-on olvadó izovaleroiloxi-hidroxi-didrovaltrat-klórhidrint kapunk, [ot]20D = -55,1° (c = 1, metanol). 12. példa ll-Dezacetil-ll-(ß-hidroxi -izovaleroiloxi)valtrat-jódhidrin előállítása 8 g ll-dezacetil-ll-(ß-hidroxi-izovaleroiloxi)valtratum, izovaleroiloxi-hidroxi-didrovaltratum, didrovaltratum, homodidrovaltratum és 1-a-ace-20 valtratum keveréket, valamint 16 g nátrium-acetátot 100 ml jégecetben oldunk és az oldathoz 5 g nátrium-jodidnak 20 ml vízzel képezett oldatát adjuk. A reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékle- 5 ten keverjük, 300 ml vízzel hígítjuk és éterrel extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A kapott nyers jódhidrin keverékből a cím szerinti vegyületet kromatográfiás úton választjuk el. 10 A kromatográfiás tisztításhoz felhasznált oszlopot oly módon állítjuk elő, hogy 400 g alumíniumoxidot 500 ml n-hexán és 40 ml jégecet elegyében szuszpendálunk, oszlopba töltjük és n-hexánnal savmentesre mossuk. A szétválasztandó jód-hidrin 15 keveréket az oszlopra felvisszük és növekvő mennyiségű 2-butanont tartalmazó n-hexán/2-butanon elegyekkel eluáljuk. Az eluálószer 2-butanon-tartalmának változtatásával a keverékből az egyes jód-hidrineket frakcionáltan eluálhatjuk. A 20 többi jód-hidrinnek 50%-ig növekvő 2-butanontartalmú n-hexán/2-butanon elegyekkel történő eluálása után a dezacetil-11-ß-hidroxi-izovaleroiloxivaltrat-jódhidrint az oszlopról 100%-os 2-butanonnal eluáljuk. Az eluátumból 0,71 g dezacetil-11-ß- 25 hidroxi-izovaleroil-valtrat-jódhidrint (kb. 30% megfelelő homo-vegyületet tartalmaz) eluálunk; [a] d m -33,6° (c = 1, metanol). 13-23. példa 30 Az előző példákban ismertetett eljárással analóg módon az alábbi Táblázatban felsorolt valepotriáthidrineket állítjuk elő: Példa Vegyület kémiai neve o O Megjegyzések (H = momoszáma (c = 1, metanol) -vegyület-tartalom, NMR-spektrum szerint) 13. Didrovaltrat-(4-metil-benzoil)-oxihidrin-23,5° H:10% Op.:76-78°C 14. Didrovaltrat-(2-klór-benzoil)-oxihidrin-23,2° H:20% op.:100-101 °C 15. Didrovaltrat-(3-trifluor-metil-benzoil)-oxihidrin-12,4° H:15% 16. Didrovaltrat-(3-metoxi-benzoil)-oxihidrin-11,6° H:15K% 17. Didrovaltrat-(2,4-dimetoxi-benzoil)-oxihidrin-8,5° H:15% 18. Didrovaltrat-(3,4,5-trimetoxi-fenil)•acetoxihidrin-14,0° H:20% 19. Didrovaltrat-(2-metoxi-fenil)-acetoxihidrin-34,5° H:15% op.:93-94 °C 20. Didrovaltrat-(4-fluor-fenil)-acetoxihidrin-23,0° H:15% 21. Didrovaltrat-cinnamoiloxi-hidrin-31,7° H:20% 22. Didrovaltrat-kaprinoiloxi-hidrin-28,6° H:10% 23. Didrovaltrat-oleiloxi-hidrin-21,1° H:20% 24. Didrovaltrat-(4-hidroxi-benzoil)--oxi-hidrín H:20%-2,4° 25. Didrovaltrat-(3,4-dihidroxi-benzoil)-oxi-hidrin H:20%-13,9° 26. Didrovaltrat-(2-hidroxi-benzoil)-oxi-hidrin-9,3° H:15% 8
