201044. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új valepotriát-hidrineket tartalmazó gyógyászati készítmények és új valepotriát-hidrinek előállítására
HU 201044 B A gyógyászati készítmények előállítását a gyógyszergyárt ás önmagukban ismert módszereivel végezhetjük el. Eljárhatunk oly módon, hogy a hatóanyagot előbb önmagában ismert módon (pl. a 2.849.029. sz. német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási irat szerint) mikrokapszulázzuk. A szilárd gyógyászati készítmények előállítása esetén az adott esetben mikrokapszulázott hatóanyagot gyógyászati hordozó- és/vagy segédanyagokkal ismert módon összekeverjük és nedvesen vagy szárazon granuláljuk. A felhasznált adalékanyagok jellegétől függően adott esetben egyszerű összekeveréssel is közvetlenül ta&lettázható porkeveréket készíthetünk. A granulátumot vagy port közvetlenül kapszulákba tölthetjük vagy szokásos módszerekkel tablettamagokká préselhetjük. A kapott tablettamagokat kívánt esetben ismert módon drazsírozhatjuk. A tablettákat, drazsékat és kapszulákat kívánt esetben önmagában ismert módon a gyomornedveknek ellenálló bevonattal láthatjuk el. A velapotriát-hidrineket kívánt esetben folyékony hordozóanyagokban szuszpendálva vagy oldva lágyzselatinkapszulákba tölthetjük. Találmányunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy az oltalmi kört a példákra korlátoznánk. 1. példa Izovaltrat-klórhidrin előállítása 25 g izovaltratumot (kb. 10% valtratumot tartalmaz) 100 ml metilén-kloridban oldunk és 40 g tetrabutil-ammónium-kloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet kb. 6 órán át 60 °C-on melegítjük. A reakcióelegyet feldolgozás céljából vízzel hígítjuk és éterrel extraháljuk. A szerves fázist vízzel egyszer mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban szárazra pároljuk. A visszamaradó nyersterméket (kb. 30 g) alumínium-oxidot tartalmazó oszlopon kromatografáljuk és 5-10% 2-butanolt tartalmazó n-hexánnal eluáljuk. 22,97 g tisztított nyersterméket kapunk, amely izovaltratklórhidrin mellett valtrat-klórhidrint is tartalmaz. Ezután n-hexán és éter elegyéből történő többszöri átkristályosítás után 7,8 g tiszta izovaltrat-klórhidrint kapunk, op.: 78-79 °C, [ű]20d = +187,5° (c = 1, metilén-klorid). 2. példa Didrovaltrat-izovaleroiloxi-hidrin előállítása 60 g didrovaltratuinot (kb. 20% homodidrovaltratumot tartalmaz) 135 mg izovaleriánsavban oldunk és az oldathoz 24 ml trietil-amint és 21 g tetrabulil-ammónium-hidrogén-szulfátot adunk. A reakcióelegyet 14 órán át 60 °C-on melegítjük, majd feldolgozás céljából óvatosan jegesvízbe öntjük, az elegyet nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal óvatosan semlegesítjük és éterrel extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban szárazra pároljuk. A visszamaradó nyersterméket 250 g kovasavgélen történő kromatografálással és n-hexán/éter eleggyel végzett cluálással tisztítjuk. 91 g nyersterméket kapunk, amely izovaleriánsavat is tartalmaz. A kovasavgélen történő 9 tisztítást másodszor is megismételjük. íly módon 65,81 g tisztított terméket kapunk, amelyet éterben felveszünk, vízzel, nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és ismét vízzel egyszer-egyszer kirázunk, végül az éteres fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, aktívszénnel derítjük, szűrjük és vákuumban szárazra pároljuk. 54,46 g olajos didrovaltrat-izovaleroiloxi-hidrint kapunk (amely kb. 20% homodidrovaltrat-izovaleroiloxi-hidrint tartalmaz); [aj d = - 19° (c = l, metanol). 3. példa Didrovaltrat-klórhidrin előállítása (homodidrovaltrat-klórhidrint is tartalmaz) 26 g didrovaltratumot (kb. 20% homodidrovaltratumot tartalmaz) 100 ml acetonitrilben oldunk, az oldathoz 56 g benzil-trietil-ammónium-kloridot és 13 ml jégecetet adunk és kb. 4 órán át 60 °C-on melegítjük. A reakcióelegyet feldolgozás céljából vízzel háromszor mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban szárazrapároljuk. A visszamaradó barna nyers terméket kovasavgélen kromatografáljuk és 20%-ig terjedő mennyiségű 2-butanont tartalmazó n-hexánnal eluáljuk. Az cluátumot szárazra pároljuk, a maradékot éterben felvesszük, az éteres oldatot nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel háromszor mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, aktívszénen derítjük, szűrjük és vákuumban szárazra pároljuk. 20,6 g olajszerű didrovaltrat-klórhidrint kapunk (kb. 20% homodidrovaltrat-klórhidrint tartalmaz); [a]20D = -16,8° (c = 1, metanol). 3a. példa Didrovaltrat-klórhidrin (tiszta) előállítása A) Tiszta didrovaltralum kiindulási anyag előállítása 500 g alumínium-oxidotz 2450 ml petroléter és 50 ml jégecet elegyében szuszpendálunk, a szuszpenziót oszlopra visszük fel és n-heptánnal savmentesre mossuk. 5 g nyers didrovaltratumot (kb. 15% homodidrovaltratumot és 5% izovaltratumot tartalmaz) viszünk fel az oszlopra és n-heptánnal frakcionáltan eluáljuk. A csak didrovaltratumot tartalmazó frakciókat vákuumban bepároljuk és a visszamaradó didrovaltrumot éter és n-hexán elegyéből átkristályosítjuk. Op.: 63-64 °C, kitermelés: 1,6 g. A didrovaltratumtól messzemenően mentesített frakciók bepárlása után nyers homodidrovaltratumot (kb. 10% izovaltratumot tartalmaz) nyerünk. B) Didrovaltrat-klórhidrin előállítása 0,82 g didrovaltratumot 20 ml metilén-kloridban oldunk és 0,9 g benzil-trimetil-ammónium-kloridot és 0,4 g maleinsavat adunk az oldathoz. A reakcióelegyet 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vízzel kétszer kirázzuk, a szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot kovasavgélen történő kromatografálással és n-hexán/2-butanon eleggyel végzett eluálással tisztítjuk. 0,82 g olajszerű didrovaltrat-klórhidrint kapunk, kitermelés: 92%; [a]'°D = -20,6° (c= 1, metanol). 10 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
