201044. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új valepotriát-hidrineket tartalmazó gyógyászati készítmények és új valepotriát-hidrinek előállítására
HU 201044 B atom előnyösen klóratom lehet. Az (la) általános képletű vegyületeket, önmagában ismert módon a megfelelő (II) általános képletű valepiotríátokból az epoxid-gyűrű savaddícióval történő felnyitásával állíthatjuk elő. A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint az (la) általános képletű vegyületet (ahol A, B, Ri, R2 és R3 jelentése a fent megadott) valamely (III) általános képletű sav (mely képletben X’ jelentése a fent megadott) alkálifém-sójával vagy kvaterner amrnónium-sójával reagáltatunk. A reakciót inert oldószerben, önmagában ismert módon, végezhetjük el. A (III) általános képletű savak alkálifém-sóiként előnyösen nátrium- vagy káliumsókat alkalmazhatunk. Kvaterner ammóniusóként tri- vagy tetraalkil-ammónium-sókat vagy benzil-di- vagy -trialkilammónium-sókat alkalmazhatunk (amelyekben az alkilcsoportok kis szénatomszámúak és előnyösen 1-4 szénatomot tartalmazhatnak) vagy ciklikus aminok sóit (pl. piridinium-, pirrolidinium- vagy N-(kis szénatomszámú alkil)-pirrolidinium-sókat) használhatunk. A kvaterner ammónium-sók példáiként a tetrabutil-ammónium-, trietil-ammónium-, tetrametil-ammónium-, benzil-trietil-ammóniumvagy piridinium-sókat említjük meg. A (III) általános képletű savak ammónium-sóit kívánt esetben in situ is képezhetjük a megfelelő aminokból. Inert oldószerként pl. halogénezett szénhidrogéneket (pl. metilén-kloridot vagy kloroformot), aromás szénhidrogéneket (pl. benzolt vagy toluolt), acetonitrilt, jégecetet vagy kis szénatomszámú alkoholokat vagy ezek elegyeit alkalmazhatjuk. Alkálifém-sók felhasználása esetén a reakció-oldat egy fenti oldószer vízzel képezett elegyéből is állhat (pl. kis szénatomszámú alkoholok és víz vagy jégecet és víz elegyei). Víztartalmú oldószerek és/vagy a (III) általános képletű savak alkálifém-sói felhasználása esetén a reakcióclegyet előnyösen pH » 3-7 tartományban pufferolhatjuk puffer-sók (pl. nátriumacetát vagy ammónium-klorid) segítségével. Célszerűen járhatunk el oly módon, hogy a reakcióelegyhez a felszabaduló bázis semlegesítéséhez elegendő mennyiségben, az alkalmazott reakciókörülmények között’ iriért savat vagy egy (III) általános képletű savat adunk. A (III) általános képletű szerves karbonsavak esetében e sav fölöslege az oldószer szerepét is betöltheti. Eljárhatunk pl. oly módon, hogy a valepotriátot a savban oldjuk és tercier amin hozzáadásával a sav kvaterner ammónium-sóját in situ képezzük. Célszerűen járunk el továbbá oly módon — különösen a (III) általános képletű savak alkálifémsóinak felhasználása esetén —, hogy a reakcióelegyhez fázis-transzfer katalizátorként alkalmas szervetlen tetraalkil-ammónium-sót vagy tetraalkilfoszfónium-sót (pl. halogenidet vagy hidrogénszulfátot) adunk. Tetraalakil-ammónium-sóként előnyösen kis szénatomszámú alkil-ammónium-sókat alkalmazhatunk (amelyekben az alkilcsoportok pl. 2-4 szénatomot tartalmazhatnak). A tetraalkilfoszfónium-sókban levő alkilcsoportok 1-20 szénatomot tartalmazhatnak. A katalizátorként felhasználható sók példáiként a tetrabutil-ammóniumhidrogén-szulfátot, tetrabutil-ammónium-kloridot 7 és hexadecil-tributil-foszfónium-bromidot említjük meg. A reakciót a bevivendő X’ sav-maradék feakciókészségétől függően 0 °C és 120 °C közötti hőmérsékleten végezhetjük el. A reakcióidő 0,5-24 óra. Az (I) általános képletű valepotriát-hidrineket illetve keverékeiket a reakcióelegybŐl önmagában ismert módon izolálhatjuk. (II) általános képletű kiindulási anyagként általában a természetes növényi extraktumokból kinyert valepotriát-keverékeket alkalmazhatunk, amelyek a fő valepotriát-komponens mellett bizonyos mennyiségekben izomer vagy rokon szerkezetű, a növényben a főkomponens-valepotriáttal együtt előforduló valepotriátokat is tartalmaznak, így a felhasznált (II) általános képletű valepotriátok az izovaleroiloxi-csoport helyén metil-valeroiloxi-csoportot tartalmazó megfelelő homo-vegyületeket is tartalmaznak. A fő komponens és a megfelelő homo-vegyület aránya a reakció során nem változik és a (II) általános képletű kiindulási anyagban és az (I) általános képletű végtermékben azonos. A főkomponens és a megfelelő mono-vegyület, valamint az adott esetben jelenlevő további izomerek arányát a kiindulási anyagban és/vagy a végtermékben önmagában ismert módon”3C-NMR spektroszkópiával határozhatjuk meg. Az izomer-tiszta vegyületeket kívánt esetben az izomer-keverékekből önmagában ismert módon oszlopkromatográfiáf úton (előnyösen magasnyomású folyadékkromatográfiával) szétválaszthatjuk. Az elválasztást a (II) általános képletű kiindulási anyagok és az (I) általános képletű valepotriát-hidrinek keverékeivel egyaránt elvégezhetjük. Az (la) általános képletű új vegyületek az (I) általános képletű ismert vegyietekkel azonos gyógyászati hatásokkal rendelkeznek. Az (I) és (la) általános képletű vegyületeket a gyógyászatban a hatóanyagot és szokásos gyógyászati hordozó- és/vagy segédanyagokat tartalmazó szilárd vagy folyékony készítmények alakjában alkalmazhatjuk. A szilárd készítmények orálisan (pl. kapszula, tabletta, granula vagy drazsé) vagy rektálisan (pl. kúp) adagolhatók. A szilárd készítmények szervetlen vagy szerves inert hordozóanyagokat (pl. talkumot, tejcukrot vagy keményítőt), továbbá szokásos gyógyászati segédanyagokat (pl. síkosítóanyagokat — mint pl. magrtézium-sztearátot — vagy szétesést elősegítő anyagokat) tartalmazhatnak. A folyékony készítmények pl. oldatok, emulziók vagy szuszpenziók lehetnek és szokásos hígítóanyagokat (pl. vizet, olajokat — mint pl. telített növényi zsírsavak triglicerid-keverékeit — vagy vazelint) és/vagy szuszpendálószereket (pl. polietilén-glikolokat stb.) tartalmazhatnak. A készítményekhez további segédanyagokat is adhatunk (pl. konzerváló- vagy stabilizálószereket, ízjavító adalékokat stb.). Az orális adagolásra szolgáló szilárd készítmények a hatóanyag felszabadulását késleltető anyagokat (pl. poli-vinil-acetátot, akrilát- vagy metakrilát-kopolimereket, nagyobb szénatomszámú zsíralkoholokat vagy más viaszszerű anyagokat) is tartalmazhatnak. 8 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
