201044. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új valepotriát-hidrineket tartalmazó gyógyászati készítmények és új valepotriát-hidrinek előállítására
HU 201044 B 5 6 Példa száma Aszpirinnel előidézett gyomorulcus-képződésre kifejtett gátló hatás, patkányon Vastagbél spontán motilitására kifejtett hatás, patkányon Dózis pjnól/kg p.o. %-os gátló hatás Dózis |j.mól/kg Nyomás-%-os -amplitúdók %-os változása frekvenciaváltozás 2. 46,4 75 46,4 i,d.-33 3. 46,4 65 100 i.p.-48 3a. 46,4 77 100 i.p.-14-19 5. 46,4 50 9. 46,4 56 100 i.p.-81-25 13. 46,4 76 100 i.p.-14-54 14. 46,4 59 100 i.p.-24-55 15. 100 57 100 i.p. + 14-4 16. 46,4 45 100 i.p. + 4-14 17. 100 59 100 i.p.-72-73 18. 46,4 52 19. 100 60 100 i.p.-28-36 1. 21,5 64 100 i.d. 0-31 24. 100 53--20. 46,4 64 100 i.p.-28-55 21. 46,4 77 —-22. 100 23 100 i.p.-58 0 Az (I) általános képletű valepotriát-hidrinek a gyomor-bélrendszerre kifejtett hatásaik révén a gasztroentcrológiában nagyobb emlősökön és emberen peptikus ulcus megelőzésére és kezelésére és/vagy görcsszerű motilitási zavarok (pl. vastagbélirritáció) kezelésére alkalmazhatók. A hatóanyag dózisa természetesen változó lehet és a kezelendő beteg állapotától, a hatóanyag aktivitásától és az adagolás módjától függ. A parenterális gyógyászati készítmények általában kevesebb hatóanyagot tartalmaznak mint az orális készítmények. Az (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményeket ember és nagyobb emlősállatok kezelése során általában 20- 250 p.mól/dózi$-egység — előnyösen 25-75 jimól/dózis-egység — mennyiségben alkalmazhatjuk. Megállapítottuk továbbá, hogy az (I) általános képletű vegyületeket analóg új vegyületek azok az (la) általános képletű poli-aciloxi-ciklopenta[c]kpirán-származékok (mely képletben A jelentése hidrogénatom és B jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport; vagy A és B együtt kémiai kötést képeznek; R1, R2 és R3 közül az egyik izovaleroilcsoportot, egy másik acetilcsoportot és a harmadik az izovaleriánsav, ß-metil-valeiränsav, a-izovaleroiloxi-izovaleriánsav vagy p-hidroxi-izovaleriánsav savmaradékát jelenti; és X’ jelentése azidocsoport; vagy R4COO általános képletű acilcsoport; ahol R4 jelentése etil-, propil-, izopropil-, n-butil-, 1-metilpropil- vagy tercier butilcsoport, 5-9 szénatomos alkilcsoport, 16-20 szénatomos alkenilcsoport vagy fenil-, fenil-alkil- vagy fenil-alkenil-csoport, amely az alkilén- vagy alkenilén-láncban legfeljebb 3 szén- 30 atomot tartalmazhat és a fenil-gyűrűn adott esetben halogén-, trifluor-metil-, hidroxil-, 1-4 szénatomos alkil- és/vagy 1-4 szénatomos alkoxi-helyettesítőt hordozhat; vagy amennyiben B jelentése hidroxilcsoport és/vagy 35 R2 izovaleroilcsoporttól eltérő jelentésű és/vagy amennyiben R1 és R3 közül az egyik acetilcsoportot képvisel és a másik izovaleroilcsoporttól eltérő jelentésű, úgy X’ halogénatomot is jelenthet; vagy A és B együtt kémiai kötést képez, X’ jelentése 40 klóratom és R1 és R2 jelentése egyaránt izovaleroilcsoport és R3 acetilcsoportot jelent). Az X’ helyén halogénatomot tartalmazó valepotriát-hidrinek célszerűen a megfelelő klór-, bróm- vagy jódszármazékok—különösen klórszár- 45 mazékok — lehetnek. Az X’ helyén halogénatomot tartalmazó valepotriát-hidrinekhez hasonlóan előnyösek az X’ helyén rodano- vagy azidocsoportot tartalmazó valepotriát-hidrinek. az X’ helyén levő karbonsav-maradék előnyösen acetoxi-, propioni- 50 loxi-, izopropioniloxi-, n-butiriloxi-, szekunder butiriloxi-, n-valeroiloxi-, izovaleroiloxi-, 2-hidroxipropioniloxi-, kaprinoiloxi-, lauroiloxi-, szteariloxi, propargiloxi-, oleiloxi- vagy cinnamoiloxi-csoport lehet. 55 Az X’ helyén aromás karbonsav-maradékot tartalmazó (I) általános képletű vegyületekben levő fenilcsoport (R4) helyettesítetlen lehet vagy egyhárom kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú alkoxi-, hidroxil-, trifluor-metil- és/vagy halo- 60 gén-helyettesítőt hordozhat. A fenti helyettesítők közül a halogénatom, kis szénatomszámú alkil- és kis szénatomszámú alkoxicsoportok különösen előnyösek. A kis szénatomszámú alkil- vagy alkoxicsoportok egy-három szénatomot tartalmazhatnak 65 — előnyös a metil- vagy metoxicsoport. A halogén-4
