201043. lajstromszámú szabadalom • Eljárás amino-acil-labdánok, valamint e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 201043 B számított: C: 61,26, H: 8,57, N: 2,38%, talált: C: 61,08, H: 8,46, N: 2,26%. 6. példa 8,13-Epoxi-la-(dietil-amino-acetoxi)-6ß,7ß,9adíhidroxi-labd-14-én-ll-on-hidrogén-klorid előállítása 200 mg 7ß-acetoxi-8,13-epoxi-la,6ß,9a-trihidroxi-labd-14-én-ll-ont 10 ml, kálium-karbonáttal telített 20%-os vizes metanololdatban oldunk, és az oldatot 25-2&°C-on 2 órán át keverjük. Az oldatot etil-acetáttal hígítjuk, kétszer vízzel, egyszer telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és koncentráljuk. 157 mg 8,13-epoxi-la,6ß,7ß,9a-tetrahidroxilabd-14-én-ll-ont kapunk. 157 mg 8,13-epoxi-la,6ß,7ß,9a-tetrahidroxilabd-14-én-ll-on, 0,0593 ml N,N-dimetil-anilin és 1 ml vízmentes diklór-metán kevert oldatához jeges fürdőn, nitrogénatmoszférában cscppenként 1 ml vízmentes diklór-metánban oldott 0,042 ml brómacetil-bromidot adunk. Az elegyet 0 °C-on 1 órán át keverjük, jeges víz és etil-acetát elegyébe öntjük, hideg, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldatot szűrjük és az oldószert elpárologtatjuk. A kapott olajat 1 ml vízmentes diklór-metánban oldjuk, és 0,1 g dietil-amin 1 ml etil-acetáttal készült, kevert oldatához adjuk. Az oldatot 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldatot szűrjük, majd bepároljuk. A kapott olajat kevés 1:1 arányú etil-acetát-hexán elegyben oldjuk, és 20 g szilikagélen (233-400 mesh) gyorsan kromatografáljuk. Az eluálást 25 x 10 ml 1:1 arányú etil-acetáthexán eleggyel végezzük. A megfelelő frakciókat koncentrálva olajat kapunk, amelynek hidrogénklorid-sóját éterből kicsapjuk. 90,2 mg (42,4%) cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 127-157 °C. Elemanalízis eredmények a C26H43NO7 . HC1 összegképlet alapján: számított: C: 60,27, H: 8,56, N: 2,70%, talált: C: 59,99, H: 8,74, N: 2,58%. 7. példa 7ß-Acetoxi-8,13-epoxi-la -[(4-hidroxi-piperidino)-acetoxi]-6ß,9a -dihidroxi-labd-14-én-ll-onhi drogén-klorid előállítása 106 mg 7ß-acetoxi-8,13-epoxi-l(x,6ß,9a-trihidroxi-labd-14-én-ll-on 1 ml, 0,038 ml dimctil-anilint tartalmazó vízmentes diklór-metános, kevert oldatához jeges fürdőn, cseppenként 0,027 ml brómacetil-bromidot adunk 1 ml vízmentes diklór-metánban oldva. Az elegyet 0 °C-on 1 órán át keverjük, majd szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, jeges etil-acetátos nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük és etil-acetáttal extraháljuk, vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, majd az oldószert elpárologtatjuk. A kapott olajat 1 ml diklór-metánban oldjuk és 0,10 g 4-hidroxi-piperidin 1 ml etil-acetáttal készült, kevert oldatához adjuk. Az elegyet szobahőmérsékle-9 ten 1 órán át keverjük, jeges víz és etil-acetát elegyébe öntjük, etil-acetáttal extraháljuk, vízzel, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk' és vízmentes nátrium-szulfát felett sárítjuk. Az oldatot szűrjük, majd az oldószert elpárologtatjuk. A kapott olajat kevés, 30% etil-acetátot tartalmazó hexánban oldjuk és 25 g szilikagélen (230-400 mesh) gyorsan kromatografáljuk. A megfelelő frakciókat koncentrálva olajat kapunk. Az olajat éteres hidrogén-kloriddal kezelve 0,109 g (76,4%) cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 166-189 °C. 7ß-Acelaxi-8,13-epoxi-la -(tiomorfolino-acetil)- 6ß, 9a- dihidroxi-labd- 14-én-11 -on-hidrogén-klorid előállítása 104 mg 7ß-acetoxi-8,13-epoxi-la,6ß,9a-trihidroxi-labd-14-én-ll-on és 0,037 ml N,N-dimetil-anilin és 1 ml vízmentes diklór-metánnal készült, kevert oldatához 0 °C-on, nitrogénatmoszférában 0,025 ml bróm-acetil-klorid oldatát csepegtetjük. Az elegyet 0 °C-on 1 órán át keverjük, szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, jégre öntjük, etil-acetáttal extraháljuk, mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A kapott olajat 1 ml vízmentes diklór-metánban oldjuk és az oldatot 0,1 g tiomorfolin 1 ml etil-acetáttal készült oldatába csepegtetjük. Az elegyet 1,5 órán át keverjük, jégre öntjük, etil-acetáttal hígítjuk, vízzel, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldatot szűrjük, majd bepároljuk, és a maradékot gyorsan kromatografáljuk. A kapott olajat éterben oldjuk és éteres hidrogén-kloriddal sóvá alakítjuk. 69,1 mg (47,8%) cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 161-171°C. 9. példa 7ß-Acetoxi-8,13-epoxi-la- (piperidino-acetoxi)-6ß,9a -dihidroxi-labd-14-én-ll-on-hidrogénklorid előállítása 104 mg 7ß-acetoxi-8,13-epoxi-la,6ß,9a-trihidroxi-labd-14-én-ll-on 1 ml, 0,037 ml dimctil-anilint tartalmazó vízmentes diklór-metánnal készült, kevert oldatához jeges fürdőn, lassan 0,026 ml brómacetil-bromid 1 ml vízmentes diklór-metánnal készült oldatát csepegtetjük. Az elegyet 1 órán át jeges fürdőn keverjük, majd szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, etil-acetáttal hígítjuk, jeges vízbe öntjük, etil-acetáttal extraháljuk, hideg, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel mossuk, és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. az oldatot szűrjük, az oldószert elpárologtatjuk, a kapott olajat 1,5 ml diklór-metánban oldjuk és 0,1 g piperidin 1 ml etil-acetáttal készült, kevert oldatába csepegtetjük. Az elegyet 1,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldatot etil-acetáttal hígítjuk, vízzel, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldatot szűrjük, és az oldószert elpárologtatjuk. A kapott olajat szilikagélen (230-400 mesh) gyorsan kromatografálva tisztítjuk, az eluálást 30% etil-acetátot tartalmazó hexánnal végezzük. Az oldószert elpárologtatva olajat kapunk, amelyet éteres hidrogén-kloriddal kezelünk. 34,8 mg (23,9%) cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 160-10 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
