201043. lajstromszámú szabadalom • Eljárás amino-acil-labdánok, valamint e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
11 HU 201043 B C: 59,73, H: 8,22, N: 2,26%. 12 184 °C. Elemanalízis eredmények a C28H45NO8 . HC1 összegképlet alapján: számított: C: 60,88, H: 8,10, N: 2,45%, talált: C: 60,29, H: 7,93, N: 2,24%. 10. példa 7ß-Acetoxi-8,13-epoxi-la -(izopropil-aminoacetoxi)-6ß,9a- dihidroxi-labd-14-én-ll-on-hidrogén-klorid előállítása 0,301 g 7ß-acetoxi-8,13-epoxi-la,6ß,9a-trihidroxi-labd-14-én-ll-on 3 nil, 0,106 ml dimetil-anilint tartalmazó, vízmentes diklór-metánnal készült, kevert oldatához 0 °C-on, nitrogénatmoszférában 0,075 ml bróm-acetil-bromid 3 nü vízmentes diklórmetánnal készült oldatát csepegtetjük. Az elegyet 0 “C-on 1 órán át keverjük, jeges vízbe öntjük,, jéghideg, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel mossuk és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldatot szűrjük és az oldószert elpárologtatjuk. A kapott olajat 20 g szilikagélen (230-400 mesh) gyorsan kromatografáljuk, az eluálást 0,1% ammónium-hidroxidot tartalmazó 70% etil-acetáthcxán eleggyel végezzük. A megfelelő frakciókat koncentrálva olajat kapunk, melyet éteres hidrogén-klorid-oldattal kezelünk. 0,245 g (61,3%) cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 154-174 °C. Elemanalízis eredmények a C27H43NO7 . HC1 összegképlet alapján: számított: C: 59,38, H: 8,12, N: 2,57%, talált: C: 58,82, H: 8,05, N: 2,74%. 11. példa 7ß-Acetoxi-8,13-epoxi-la- [(terc-butil-amino)acetoxi]-6ß,9a- dihidroxi-labd-14-én-ll-on-hidrogén-klorid előállítása 106 mg 7ß-acetoxi-8,13-epoxi-la,6ß,9a-trihidroxi-labd-14-én-ll-on és 0,036 ml dimetil-anilin 1 ml vízmentes diklór-metánnal készült, kevert oldatához 0,025 ml bróm-acetil-bromid 1 ml vízmentes diklór-metánnal készült oldatát csepegtetjük, jeges fürdőn való hűtés közben. A reakcióelegyet 1 órán át a fenti hőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, etil-acetáttal hígítjuk, jeges vízbe öntjük és etil-acetáttal extraháljuk, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk és vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk. Az oldatot szűrjük és az oldószert elpárologtatjuk. A kapott olajat 1 ml diklór-metánban oldjuk és 0,105 g terc-butil-amin 1 ml etil-acetáttal készült oldatába csepegtetjük. Az elegyet szobahőmérsékleten 15 órán át keverjük, etilacetáttal hígítjuk, vízzel, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldatot szűrjük, majd bepároljuk. A kapott olajat szilikagélen (230-400 mesh) gyorsan kromatografálva tisztítjuk, az eluálást 30% etil-acetát-hexán eleggyel végezzük. A megfelelő frakciók koncentrálásával kapott olajat éteres hidrogén-kloriddal kezeljük. 69,9 mg (49,3%) cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 165-179 °C. Elemanalízis eredmények a C29H45NO8 . HC1 összegképlet alapján: számított: C: 60,04, H: 8,28, N: 2,50%, talált: 12. példa 7ß-Acetoxi-8,13-epoxi-la -[(2-(etil-amino)propionil-oxi]-6ß,9a -dihidroxi-labd-14-én-ll-onhidrogén-klorid előállítása 1,0 g 7ß-Acetoxi-8,13-epoxi-la-(dietil-aminoacetoxi)-6ß,9a -dihidroxi-labd-14-én-ll-on-hidrogén-klorid trihidroxi-labd-14-én-ll-on 10 ml diklór-metánnal készült oldatához 0,35 ml N,N-dimetil-anilint adunk. Az elegyet lassan, fecskendő segítségével 0,30 ml (0,618 g) bróm-propionil-bromid 10 ml diklór-metánnal készült oldatához adjuk. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át kevetjük, jeges fürdőn lehűtjük, jég-víz-nátrium-hidrogénkarbonát elegybe öntjük és az elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott olajat 10 ml diklór-metánban oldjuk és az oldatot feleslegben lévő monoetil-amin 10 ml etil-acetáttal készült, jeges fürdőn hűtött, kevert oldatához adjuk, fecskendő segítségével. Az oldatot szobahőmérsékletre hágjuk melegedni és 3 órán át keverjük. Az oldatot jég, víz és etil-acetát elegyébe öntjük és etil-acetáttal kétszer extraháljuk. Az extraktumokat kétszer vízzel, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és szűrjük. Az oldószert elpárologtatva olajat kapunk, melyet kevés 2% metanol-diklór-metán elegyben oldunk és 150 g szilikagélen (230-400 mesh) gyorsan kromatografálunk. Az oszlopot 1x400 ml 2% metanol-diklór-metán, 1x200 ml 2% metanol-diklór-metán, 3x100 ml 4% metanol-diklór-metán, majd 10x50 ml 4% metanol-diklór-metán eleggyel extraháljuk. Az egyik diasztereomert az első két 4% metanol-diklór-metánnal eluált frakció tartalmazza. A harmadik 4% metanol-diklór-metán eleggyel eluált frakció a diasztereomerek elegyét tartalmazza. A másik diasztereomert a 4-6. frakció tartalmazza. A diasztereomereket izoláljuk, majd egyesítjük, koncentráljuk és a kapott olajat vízmentes éterben oldjuk, majd éteres hidrogén-kloriddal kicsapjuk a cím szerinti terméket. 0,354 g terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 160-174 °C. Elemanalízis eredmények a C27H43NO8 . HC1 összegképlet alapján: számított: C: 59,38, H: 8,12, N: 2,57%, talált: C: 59,00, H: 7,94, N: 2,39%. 13. példa 7ß-Acctoxi-8,13-epoxi-la- (2-morfolino-propionil-oxi)-6ß,9a -dihidroxi-labd-14-én-ll-on-hidrogén-klorid előállítása 0,3 g 7ß-acetoxi-8,13-epoxi-la,6ß,9a-trihidroxilabd-14-én-ll-on 3 ml diklór-metánnal készült oldatához keverés közben, nitrogénatmoszférában 0,10 ml dimetil-anilint adunk. Az oldatot 0 “C-ra hűtjük és hozzácsepegtetünk 0,090 ml 2-bróm-propionil-bromidot 3 ml diklór-metánban oldva. Az elegyet 1 órán át 0 °C-on keverjük, jég, nátrium-hidrogén-karbonát és etil-acetát elegyébe öntjük és az elegyet etil-acetáttal kétszer extraháljuk. Az extraktumokat vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
