201043. lajstromszámú szabadalom • Eljárás amino-acil-labdánok, valamint e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 201043 B A találmány tárgya eljárás (I) általános képletű amino-acil-labdánok, valamint e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A találmány szerinti eljárás közelebbről az (1) általános képletű amino-acil-labdánok — a képletben Rí jelentése R2R.3N-CH(R4)CO- általános képlctű csoport, az utóbbi képletben R.2 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, R3 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy R2 és R3 a hozzájuk kapcsolódó nitrogcnatommal együtt pirrolidin-1-il-, morfolino-, tiomorfolino-, adott esetben egy hidroxilcsoporttal szubsztituált piperidino- vagy 4-es helyzetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált piperazinocsoportot képez, R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, és R7 jelentése hidrogénatom vagy RsCO- általános képletű csoport, az utóbbi képletben Rg jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport — valamint gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sóik előállítására vonatkozik. A fenti vegyületek önmagukban, vagy inert adjuvánsokkal kombinálva intraokuláris nyomást csökkentő hatásuk kövtkeztében gyógyszerkészítmények hatóanyagaként használhatók. A találmány szerinti eljárással köztitermékként előállított (2) általános képletű vegyületek — a képletben R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos ajkilcsoport, R7 jelentése hidrogénatom vagy RsCO- általános képletű csoport, a? utóbbi képletben R8 jelentése 1-4 szénatonios alkilcsoport, és Hal jelentébe klór- vagy brómatom —, új vegyületek. A (2) általános képletű vegyületek közül előnyösek azok a vegyületek, amelyek képletében Hal jelentébe brómatom. A leírásban alkilcsoport alatt egyenes vagy elágazó szénláncú telített, 1-6 szénatomos szénhidrogéncsoportot — például metil-, etil-, propil-, 2- propil-, 2-metil-propil-, 1-pentil-, 2-pentil-, 3-hexilvagy más hasonló csoportot; alkanol alatt egy alkilcsoportból és hidroxilcsoportból álló vegyületet értünk. Az alkanol például metanol, etanol, 1- és 2-propanol, 1,2-dimetil-etanol, hexanol, oktanol vagy más hasonló alkohol lehet. Alkánsav alatt egy karboxilcsoportból és hidrogénatomból vagy alkilcsoportból álló vegyületet értünk, példaként a hangyasavat, ecetsavat, propánsavat, 2,2-dimetil-ecetsavat, oktánsavat, és a hasonló vegyületeket említjük. Halogénatom alatt fluor-, klór-, jód- vagy brómatom értendő. Alkanoilcsoport alatt egy alkánsavból a hidroxilcsopojt eltávolítása után visszamaradó savgyököt értjük. Az alkanoilcsoportra példaként a formil-, acetil-, propionil-, 2,2- dimetil-acctil-, hexanoil-, okt^noilcsoportot, és hasonló csoportokat említjük. A „rövidszénláncú kifejezés a fent említett csoportok bármelyikére alkalmazva azt jelenti, hogy a szénváz legfeljebb 6 szénatomot tartalmaz. A leírásban szereplő képletekben a különféle szubsztituenselj kétféle jelölés szerint kapcsolód1 nak a labdán-gyúrűhöz: a folytonos vonal (—) azt jelenti, hogy a szubsztituens p-orientációjú (azaz a molekula síkja felett helyezkedik el); míg a szaggatott vonal (| I I) azt jelenti, hogy a szubsztituens a-orientícióban van (azaz a molekula síkja alatt helyezkedik el). A képletekben minden esetben a vegyületek abszolút sztereokémiái konfigurációját tüntetjük fel. Amennyiben a labdán-gyűrűt tartalmazó kiindulási vegyületek a természetben előfordulnak, vagy a természetben előforduló vegyületekből származnak, azok ugyanúgy, mint a végtermékek, az általunk feltüntetett egyetlen létező abszolút konfigurációjú labdán-gyűrűvel rendelkeznek. A találmány szerinti eljárások azonban a racém labdánok szintézisére is alkalmasak. A labdán-gyűrűben lévő optikailag aktív szénatom mellett a szubsztituensek is tartalmazhatnak olyan királis centrumokat, amelyek befolyásolják a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek optikai sajátságait, és módot nyújtanak azok szokásos módon végrehajtott rezolválására, például optikailag aktív savak felhasználásával. Az (I) általános képletű új amino-acil-labdánok az 1. reakcióvázlat szerinti eljárással állíthatók elő. Az R7 helyén 2-5 szénatomos alkanoilcsoportot tartalmazó (4) általános képletű (4) általános képletű amino-acil-labdájiok előállítására egy (3) általános képletű 1-hidroxi-labdánt, amelynek képletében R7 jelentése 2-5 szénatomos alkanoilcsoport, egy (9) általános képletű halogeniddel — a képletben R4 és Hal jelentése a fenti — acilezünk, és a kapott (2) általános képletű 1-halogén-alkanoiloxi-labdánt egy (10) általános képletű aminnal kondenzáljuk, (4) általános képletű vegyületet kapva. A (3) általános képletű hidroxi-labdánok könnyen acilezhetők oly módon, hogy egy (3) általános képletű hidroxi-labdánt halogénezett szénhidrogénben, egy tercier amin jelenlétében egy (9) általános képletű savhalogeniddel, előnyösen kloriddal vagy bromiddal kezelünk. Halogénezett szénhidrogénként például diklór-metánt, triklórmetánt, 1,1- és 1,2-diklór-etánt vagy 1,1- és 1,2-diklór-etént használhatunk, előnyösen diklór-metánt használunk. Tercier aminként megfelel például a 4-(dimetil-amino)-piridin és N,N-dimetil-anilin, előnyös az N,N-dimetil-anilin. Noha az acilezési reakció hőmérséklete nem kritikus, előnyösen 0 °C és 50 °C közötti hőmérséklettartományban játszatjuk le a reakciót, még előnyösebb, ha 0 °C és 25 °C között dolgozunk. A kondenzálást úgy végezzük, hogy a kapott (2) általános képletű labdán-származékot egy (10) általános képletű primer vagy szekunder aminnal kezelünk, (rövidszénláncú)alkil-alkanoátban vagy halogénezett szénhidrogénben, vagy ezek elegyében. (Rövidszénláncú)alkil-alkanoátként például metilacetátot, etil-acetátot és etil-propanoátot használhatunk. A halogénezett szénhidrogénre példaként a diklór-metánt, triklór-metánt és 1,1- és 1,2-diklórmetánt említhetjük. Oldószerként előnyösen etil-acetátot vagy diklór-metánt használunk. A kondenzációs reakciót előnyösen bázis hozzáadása nélkül játszatjuk le, 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
