201042. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-amino-6-fluor-kromán-4-karbonsav és 2(R)-metil-származéka előállítására
HU 201042 B anyagra vonatkoztatva megkívánt a felesleg, előnyösen 0,5 moláris feleslegül, dehidratálószer alkalmazása. A dehidratálási-spiroalkilezési reakció befejeződése után a kívánt (II) általános képletű spiroalkilezett azlakton-vegyületet a szokásos eljárásokkal könnyen izolálhatjuk a reakcióelegyből. Például a reakcióelegyet először leszűrjük és a tercier amin-hidrogénhalogenidet eltávolítjuk, majd a szűrletet vákuumban bepároljuk és kívánt esetben a terméket tovább tisztítjuk, amely tisztítási eljárásokat a megadott példákban részletesen ismertetjük. A fenti második szintézis lépés másik előnyös végrehajtási módszere szerint úgy járunk el, hogy a (II) általános képletű amido-alkilezett vegyületet, ahol az általános kéöpletben X jelentése klóratom, brómatom vagy jódatom, és a dehidratálószert, amely előnyösen savanbidrid, szobahőmérsékleten, ekvivalens mennyiségű tercier amin reagenssel reagáltatjuk. Ebben az esetben a tercier amin reagens, amely előnyösen trietilamin, katalizálja mind az azlaktonná történő dehidratálási, mind a halogén helyettesítési reakciót. Enyhén exoterm reakcióban a kívánt termék kevesebb, mint egy óra reakcióidő alatt, külön alkalmazott melegítés nélkül, igen magas termeléssel képződik. Ezt követően a termék igen egyszerűen, oldószeres extrahálás segítségével izolálható a reakcióelegyből. Előnyösen a (II) általános képletű amidoalkilezett vegyületet, ahol az általános képletben X jelentése brómatom vagy jódatom, kis szénatomszámú alifás keton oldószerben, mint például acetonban, szobahőmérsékleten egy ekvivalens savanhidriddel és két ekvivalens szervetlen bázissal, például alkálifém-karbonáttal, mint például kálium-karbonáttal, reagáltatjuk. Ebben az esetben a reakció néhány óra alatt külső fűtés nélkül lejátszódik. A kívánt (III) általános képletű spiroalkilezett azlaktont azután a melléktermék szilárd anyagok vákuumszűrésével, majd az oldószer elpárologtatásával nyerjük ki a reakcióelegyből. Ezzel a reakciólépéssel kapcsolatban megjegyezzük, hogy mindkét eljárásban a kívánt terméket magas termeléssel (például 75-95% termeléssel) állítjuk elő és igen enyhe reakciókörülményeket alkalmazunk. Ez szokatlan és meglepő, hogy az inaktív alkilezőszerből kvaterner szénatom-kötés alakul ki. A találmány szerinti eljárás során a (III) általános képletű 6-fluor-2’-fenil-spiro[kromán-4,4’-oxazolidin]-5’-ont vagy 6-fluor-2’-rövidszénláncú alkilspiro[kromán-4,4’-oxazolidin]-5’-ont a megfelelő 4-amino-6-fluor-kromán-4-karbonsawá vagy ennek 2(R)-metil származékává hidrolizáljuk. Az eljárás során mindkét sav hidrogénhalogeniddel képzett savaddíciós só formában van jelen. Ezt a reakeiólépést úgy hajtjuk végre, hogy a (III) általános képletű vegyületet magas hőmérsékleten, előnyösen a reakcióelegy forráspont hőmérsékletén, kis, maximálisan négy szénatomszámú alkán-monokarbonsav és megfelelő hidrogénhalogenid elegyével reagáltatjuk. A (III) általános képletű vegyület hidrolízise a kívánt (IV) általános képletű spiro-aminosav hidrogénhalogeniddel képzett savaddíciós sójává ezen a módon előnyösen elvégezhető. A re3 akcióban előnyösen alkalmazott alkán-karbonsav a hangyasav, míg az előnyösen alkalmazott hidrogénhalogenid a sósav. Általában az alkán-karbonsav/hidrogénhalogenid elegy összetétele 3:1 és 1:1 térfogatarány közötti érték. A reakcióidő nem döntő befolyású és általában visszafolyatás melletti forrás hőmérsékleten végzett reakció esetében körülbelül 2-6 óra, amelyet kívánt esetben további szobahőmérsékleten való keverés követhet. A reakciólépés befejeződése után a kívánt 4-amÍno-6-fluorkromán-4-karbonsavat vagy ennek 2(R)-metilszármazékát hidrogénhalogeniddel képzett savaddíciós só formájában számos szokásosan alkalmazott eljárással, például (1) a reakcióelegyhez történő víz hozzáadással, majd diklórmetánnal végzett extrakcióval, ezt követő szűréssel, és a vizes fázis bepárlásával; vagy például (2) a reakcióelegy bepáriásával, majd a maradék acetonnal való mosásával, könnyen kinyerhetjük a reakcióelegyből. A találmány szerinti eljárás kiindulási anyagai, a kis szénatomszámú (I) általános képletű béta-(4- fluor-fenoxi)-alkil-halogenidek, ahol az általános képletben R jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, X jelentése halogénatom és az R’CONCH(OH)COOH általános képletű N-acilalfa-hidroxi-glicinek, ahol az általános képletben R’ jelentése fenilcsoport vagy maximálisan négy szénatomot tartalmazó alkilcsoport, ismert vegyületek és kereskedelemben kaphatók, vagy egyszerű kereskedelmi kiindulási anyagokból irodalmi eljárással előállíthatók. Ezek előállítási eljárását az 1-7. előállítási példákban részletesen ismertetjük. A találmány szerinti eljárást az alábbi példákon részletesen ismertetjük. 1. példa A 2-(4’-fluor-fenoxi)-etil-bromidot p-fluor-fenolból és 1,2-dibróm-etánból állítjuk elő egy lépésben C.S. Marvei és munkatársai fenoxi-etil-bromidra leírt eljárása szerint (C. S. Marvei és munkatársai, „Organic Synthesis”, Collective Vol. I., H. Gilman és A. H. Blatt, Editors, John Wiley and Sons, Inc., New York, N.Y., 1944, p. 436). Esetünkben a reakcióban fenol helyett p-fluor-fenolt alkalmazunk kiindulási anyagként. A tiszta végtermék 2- (4’-fluor-fenoxi)-etil-bromid, más néven 4-(2’bróm-etoxi)-fluor-benzol (termelés 86%), színtelen, szilárd anyag. Op.: 58-60 °C. Mágneses magrezonancia spektroszkópiai és elemanalízis segítségével azonosítottuk. NMR (CDCb) delta: 7,1 (m, 4, aromás CH), 4,3 (t,2,-OCH2-),3,7(t,2,BrCH2-). Elemanalízis a CsHsBrFO képlet alapján: számított: C: 43,84; H: 3,65%, mért: C: 44,03, H: 3,70%. 2. példa Az 1. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 1,2-dibróm-etán helyett 1,2-diklór-etán kiindulási anyagot alkalmazunk ugyanolyan mólarányban. A termék 2-(4’-fluor-fenoxi)-etil-klorid vagy 4-(2’-klór-etoxi)-fluor-benzol (termelés 66%) színtelen olaj, amelyet magmágneses rezonancia spektroszkópiás analízissel azonosítottunk. NMR (CDC13) delta: 7,0 (m, 4), 4,2 (t, 2), 3,8 (t, 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
