201042. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-amino-6-fluor-kromán-4-karbonsav és 2(R)-metil-származéka előállítására

HU 201042 B

3. példa

139 g (0,53 mól) trifenil-foszfm 1,5 1 benzolban készült oldatához hat részletben 134,5 g (0,53 mól) jódot adunk. A kapott elegyet két órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 79 ml (0,98 mól) piridint, ezt követően a 4,341,905. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás eljárása szerint előállított 2-(4’-fluor-fenoxi)-etanol (50 g, 0,32 mól) 250 ml benzolban készült oldatát adjuk a reakcióelegyhez. Az elegyet 18 órán át szobahőmérsékleten (körülbelül 20 °C-on) keverjük, majd 200 ml metanollal hígítjuk. A kivált csapadékot vákuumszűréssel eltávolítjuk, majd a szűrletet 500 ml vízzel több részletben, 10%-os vizes nátrium-biszulfit oldattal (500 ml), vízzel (500 ml), 1 n sósavval (2x500 ml) és telített sóoldattal (200 ml) mossuk. Ezután a benzolt vákuumban elpárologtatjuk és a maradékhoz hexánt adunk. 78 g (92%) tiszta, fehér, szilárd 2-(4’fiuor-fenoxi)-etil-jodidot kapunk. Op.: 41-43 °C.

NMR (CDCI3) delta: 7,0 (m, 4), 4,2 (t, 2), 3,4 (t,

2).

4. példa

7,5 g (0,067 mól) p-fluor-fenol, 7,9 g (0,067 mól) (S)-etil-laktát és 18,7 g (0,067 mól) trifenil-foszfm 100 ml tetrahidrofuránban készült oldatához keverés közben, 15 perc alatt 12,5 g (0,067 mól) dietilazo-dikarboxilát 50 ml tetrahidrofuránban készült oldatát adagoljuk. A reakcióelegyet 18 órán át szobahőmérsékleten (körülbelül 20 °C-on) keverjük, majd a tetrahidrofuránt vákuumban ledesztilláljuk és a maradékhoz 150 ml dietiléter és 150 ml hexán elegyét adjuk, amikor csapadék válik ki. A csapadékot leszűrjük, hexánnal mossuk és eldobjuk. A szűrletet 1 n vizes nátrium-hidroxid oldattal(2x50 ml), vízzel (50 ml), majd telített sóoldattal (50 ml) mossuk, végül magnézium-szulfáton megszárítjuk. A szárítószert leszűrjük és az oldatot vákuumban bepároljuk. A kapott olajos maradékot vákuumdesztillációval tisztítjuk. 10,2 g (72%) tiszta (R)etil-2-(4’-fluor-fenoxi)-propionátot kapunk; f.p.: 90-92 *0X93,1 Pa).

[alfar d + 37,4° (c = 2,148, CHCI3);

IR (CDCI3): 1748 (c= 0) cm'1;

NMR (CDCI3) delta: 7,0 (m, 4, aromás CH), 4,8 (q, 1), 4,3 (q, 2), 1,6 (d,3), 1,3 (t, 5).

Elemanalízis a C11H11FO3 képlet alapján: számított: C: 62,26, H: 6,13%,

mért: C: 62,25; H: 6,22%.

5. példa

A 4. példa eljárása szerint előállított 27,3 g (0,129 mól) (R)-etil-2-(4’-fluor-fenoxi)-propionát 100 ml tetrahidrofuránban készült oldatát 3,8 g (0,1 mól) lítium-alumínium-hidrid 150 ml tetrahidrofuránban készült oldatához csepegtetjük. A reakcióelegyet 3 órán át keverjük, majd a kevert elegyhez 30 ml 10% víztartalmú tetrahidrofuránt, 8 ml telített vizes nátriumszulfát oldatot csepegtetünk, végül 5 g nátrium-szulfátot adunk. A reakcióelegyet éjszakán át (körülbelül 16 órán át) szobahőmérsékleten (körülbelül 20 °C-on (keverjük és így biztosítjuk a hidridfelesleg megbontását. A kivált szilárd anya5

2).

got leszűrjük és meleg tetrahidrofuránnal (2x75 ml) mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük és a tetrahidrofuránt vákuumban ledesztilláljuk. A maradék olajat 150 ml diklór-metánban oldjuk, az oldatot magnézium-szulfáton megszárítjuk. A szárítószert leszűrjük és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, majd a kapott olajat vákuumdesztilláció segítségével megtisztítjuk. 20,3 g (94%) tiszta (R)-2-(4’-fluor-fenoxi)-propanolt kapunk.

Fp.: 85-95 °C (79,8 Pa);

[alfaj^D -33,0° (c= 2,125 MeOH);

NMR (CDCI3) delta: 7,1 (m, 4), 4,4 (m, 1), 3,8 (d, 2), 3,0 (széles s, OH), 1,3 (d, 3).

6. péjda

20 g (0,118 mól) (R)-2-(4’-fluor-fenoxi)-propanol (amelyet az 5. példa szerint készítünk) és 32,4 g (0,124 mól) trifenil-foszfm 75 ml dimetilformamidban készült oldatához 19,8 g (0,124 mól) brómot csepegtetünk. Az elegyet eközben jeges, vizes fürdő segítségével hűtjük. Ezután a reakcióelegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott oldatot 500 ml etil-acetáttal hígítjuk, majd 3x200 ml vízzel, 150 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, 150 ml vízzel és végül 75 ml telített sóoldattal mossuk. Az etil-acetátos oldatot vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, a szárítószert leszűrjük és a szűrletet vákuumban betöményítjük. Iszapos elegyet kapunk, amelyet 250 ml hexánnal hígítunk és fél óráig keverünk. A kivált csapadékot leszűrjük és 3 hexános szűrletet vákuumban bepároljuk. A kapott olajat vákuumdesztilláció segítségével tisztítjuk és 22,16 g terméket kapunk (60%), amely tiszta (R)-l-bróm-4-(4’-fluorfenoxi)-propán.

Fp.:8£85°C (19,95 Pa);

[alfa]25 d -10,2° (c= 2,258, metanol);

IR (CHCI3): 2965 (gy), 2922 (gy), 1726 (k), 1495 (k) cm'1;

MS (m/e) 233/231 (M+), 112 (bázis, p-fluor-fenol).

Elemanalízis a C9HioBrFO képlet alapján: számított: C: 46,35, H: 4,29%,

mért: C: 46,36, H: 4,26%.

7. példa

6 g (0,1 mól) acetamidot és 9 g (0,12 mól) glioxálsav-hidrátot 100 ml acetonban oldunk és az elegyet szobahőmérsékleten (körülbelül 20 °C) éjszakán át keverjük. Ezután az acetont vákuumdesztillációval eltávolítjuk és színtelen olajat kapunk, amely nem kristályosodik. A nyerstermék (4,7 g), az NMR analízis szerint N-acetil-alfa-hidroxi-glicin [a Bull. Soc. Chim. Fr., II. p. 248 (1978) közleménye szerint a tiszta monohidrát, op.: 57 °C] és acetamid keveréke. Ezt további tisztítás nélkül alkalmazzuk közbenső termékként.

NMR (DMSO-dő) delta: 8,6 (d, 1H, NH), 5,4 (d, 1H, -CH), 6,7 (H2O), 2,8 (2s), 2,0 (s, 3H).

8. példa

Az 1. példa szerinti eljárással készített 188,5 g (0,86 mól) 4-(2’-bróm-etoxi)-fluor-benzolt lassan 620 ml hideg, mechanikusan kevert metánszulfonsavhoz adagoljuk. A kapott oldatot ezután 15 °C

6

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

4