201036. lajstromszámú szabadalom • Eljárás etanon-oximszármazékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 201036 B (4-fenil-tio-fenil)-etanon-oxim-hidrog6n-kloridot, amelynek olvadáspontja 217-219 °C (bomlási hőfok). 2-19. példák A 2. és a 3. táblázatban szereplő vegyületeket az 1. példában leírt módon állítjuk elő. 20. példa (Z)-2-(4-Metil-piperazin-l-il)-l-(4-fenil-amin 0- fenil)-etanon-oxim előállítása 10,0 g 2-klór-l-[4-(N-acetil-N-fenil-amino)-fenil]-etanont feloldunk 100 ml ecetsavban, majd hozzáadunk 40 ml tömény hidrogén-kloridot és az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával keverés közben, nitrogén atmoszférában forraljuk négy órán át. A reakcióelegyet lehűtjük és vízbe öntjük, a kivált kristályokat kiszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk; így 6,5 g 2-klór-l-(4-fenil-amino-fenil)-etanont kapunk. Az így kapott kloridszármazékból 6,5 g-t felhasználva, az 1. példa szerinti konverzióval 3,3 g-t kapunk a cím szerinti vegyületből, amelynek olvadáspontja 196-197 °C. 22. példa (Z)-2-(4-Metil-piperazin-l-il)-l-[4-(imidazol-1- il)-fenil]-etanon-oxim előállítása Nátrium-hidrid 50%-os olajos elegyéből 3,6 g-t tartalmazó 50 ml DMSO-hoz szobahőmérsékleten, nitrogén atmoszférában, keverés közben 5,2 g imidazolt adunk és a keverést szobahőmérsékleten harminc percig folytatjuk. Ezután hozzácsepegtetünk 30 ml DMSO-ban feloldott 6,0 g 2-(4-metil-piperazin-l-il)-l-(4-fluor-fenil)-etanont és az elegyet egy órán át 100 °C hőmérsékleten keverjük, majd lehűtjük. A reakcióoldatot ezután jeges vízbe öntjük, kloroformmal extraháljuk, vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. Az így kapott szilárd maradékhoz 50 ml metanolt és 7 ml trietil-amint adunk és az oldódás befejezése után hozzáadunk 3,5 g hidroxi-amin-hidrogén-kloridot. A konverziót az 1. példánál leírt módon foganatosítva, 2,5 g-t kapunk a cím szerinti termékből, amelynek olvadáspontja 199-200 °C. 24-27. példa A 4. táblázatban szereplő vegyületeket a 23. példánál leírt módon állítjuk elő. 28. példa (Z)-2-(4-Metil-piperazin-l-il)-l-[4-(4-metoxifenil-tio)-fenil]-etanon-oxim előállítása 5,4 g 4-metoxi-benzol-tiolt, 5,3 g vízmentes kálium-karbonátot, 0,06 g rézport és 20 ml DMF-t adunk 6,0 g 2-(4-metil-piperazin-l-il)-l-(4-fluorfenil)-etanonhoz és az elegyet nitrogén atmoszférában, 110 °C hőmérsékleten két órán át keverjük, majd lehűtjük. Ezután a reakcióoldatot jeges vízbe öntjük, kloroformmal extraháljuk, vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. Az így kapott szilárd maradékot feloldjuk 50 ml metanol és 7 ml trietil-amin elegyében, majd hozzáadunk 3,5 g hidroxi-amin-hidrogén-kloridot. Az 1. példa szerint végzett konverzióban 3,4 g cím sze9 rinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 176-178°C. 29. és 30. példa Az 5. táblázatban szereplő vegyületeket a 28. példánál leírt módon állítjuk elő. 31. példa (Z)-2-(4-Metil-piperazin-l-il)-l-(4-benzolszul fonil-amino-fenil)-etanon-orám előállítása 1,8 g nátrium-hidroxidot feloldunk 10-10 ml víz és etanol elegyében és az oldatot hozzáadjuk az 1. példával egyezően előállított 4,0 g 2-(4-metil-piperazin-l-il)-l-(4-acetil-amino-fenjl)-etanonhoz. Az elegyet 85 °C hőmérsékleten nitrogén atmoszférában keverjük két órán át, majd kidesztilláljuk az etanolt és a lerakódott olajos terméket kloroformmal extraháljuk, vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, majd szárazon pároljuk; így 2,7 g 2-(4-metil-piperazm-l-il)-l-(4-amino-fenil)-etanont kapunk. E termékből 2,7 g-hoz adunk előbb 16 ml piridint, majd jeges hűtés és keverés közben 2,1 g benzolszulfonil-kloridot. Az elegyet szobahőmérsékleten három órán át keverjük, majd hozzáadunk 1,6 g hidroxi-amin-hidrogén-kloridot. A konverziót az 1. példa szerint végezzük; így 2,2 g cím szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 196-199 °C (bomlási hőfok). 32. példa (Z)-2-(4-Metil-piperazin-l-il)-l-[4-(p-toluolsz ulfonil-amino)~fenil]-etanon-oxim előállítása A 31. példa szerint járunk el, a kapott, cím szerinti termék olvadáspontja 192-193 °C. 33. példa 2-(4-Metil-piperazin-l-ii)-l-(4-benziI-oxi-fenil )-etanon-oxim-hidrogén-klorid előállítása 20 ml 1,4-dioxán és 20 ml THF elegyében feloldunk 4,0 g 4-benzil-oxi-acetofenont, majd jeges hűtés és keverés közben 0,1 g vízmentes alumíniumkloridot és 3,1 g elemi brómot adunk az elegyhez, amelyet jeges hűtés közben öt órán át keverünk. A reakcióoldatot ezután szilárd közeggé pároljuk, a maradékhoz vizet és kloroformot adunk és a folyékony fázisokat elkülönítjük. A kloroformos fázist vízmentes nátrum-szulfáton szárítjuk, szilárd közeggé pároljuk és szilikagéles oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluensként benzol és n-hexán egyenlő arányú (1:1) elegyét alkalmazva; így 4,1 g2-bróml-(4-benzil-oxi-fenil)-etanont kapunk. Az 1. példában leüt módon ebből a bromidszármazékból 3,0 g-t koximmá konvertálva, a cím szerinti vegyületből 2^2 g Z-izomert [olvadáspont: 208-210 °C (bomlási hőfok)] és 0,7 g E-izomert (olvadáspont: 210-212 °C> kapunk. 34. példa (Z)-2-(4-Metil-piperazin-l-il)-l-[2-etoxi-4-(2- fenetil)-fenil]-etanon-oxim-hidrogén-klorid előállítása 10,0 g 3-(2-fenetil)-acetoxi-benzolhoz adunk 40 ml nitro-benzolt és 7,2 g vízmentes alumínium-kloridot és az elegyet 130 °C hőmérsékleten, nitrogén atmoszférában harminc percig keveijük, majd le-10 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
