201036. lajstromszámú szabadalom • Eljárás etanon-oximszármazékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 201036 B (Z)-2-(piperazm-l-il)-l-[4-(imidazol-l-il)-feni l]-etanon-oxim; (Z)-2-(piperazin-l-il)-l-[4-(imidazol-l-il)-feni l]-etanon-oxim; (Z)-2-(piperazin-l-il)-l-(4-benzolszulfonil-am ino-fenil)-etanon-oxim; (Z)-2-(piperazin-l-il)-l-(4-benzil-oxi-fenil)-et anon-oxim; (Z)-2-(piperazin-l-il)-l-[4-(imidazol-l-il)-fem l]-etanon-oxim; (Z)-2-(4-metiI-piperazin-l-il)-l-[2-etoxi-4-(2-f enetil)-fenil]-etanon-oxim; és (Z)-2-(4-metil-piperazin-l-il)-l{4-[2-(2-izopr opoxi-fenil)-etilJ-feiiil}-etanon-03dm. A találmány szerint előállítható új vegyületek körébe tartoznak—mint már említettük — az (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sói is. Ezek lehetnek pl hidrogén-kloridok, hidrogén-bromidok, szulfátok, foszfátok, nitrátok, acetátok, szukcinátolc, adipátok, propionátok, tartarátok, maleátok, cifrátok, benzoátok, toluol-szulfonátok és metán-szulfonátok. A továbbiakban eljárást ismertetünk az (I) általános képletű új vegyületek előállítására (A folyamatábra). A találmány szerint úgy állíthatjuk elő az (I) általános képletű új vegyületeket, hogy a megfelelő (II) általános képletű amino-ketont—R , R2 és R3 jelentése az (I) képlethez már megadott — az önmagában ismert hidroxi-iminezés alkalmazásával oximmá konvertáljuk. Az oximmá konvertáláshoz a hidroxi-amint szabad alakban vagy hidrogén-kloridja alakjában alkalmazhatjuk, a (II) általános képletű kiindulási anyagra számított 1-20 ekvivalensnyi mennyiségben. A reakcióelegyben alkalmazott oldószer lehet alkohol, pl. metanol vagy etanol; amid, pl. dimetilformamid (DMF) vagy N-metil-2-pirrolidinon; szulfoxid, pl dimetil-szulfoxid (DMSO); éter, pl. tetrahidrofurán (THF) vagy dioxán, bázikus, pl. piridin vagy trietil-amin; víz; továbbá lehet a felsoroltak közül kettőnek vagy többnek az elegye. Ha a konverzióban a hidroxi-amint hidrogénkloridja alakjában alkalmazzuk, célszerűen a reakciót megelőzően a fent felsorolt oldószerhez ekvimoláris vagy ezt meghaladó mennyiségben egy tercier amint, pl piridint, trietil-amint vagy hasonló szert; vagy egy szervetlen sót, pl. nátrium-hidroxidot, kálium-hidroxidot, kálium-karbonátot vagy nátrium-karbonátot adunk. A reakcióhőmérséklet általában -20 °C és 150 eC, előnyösen 0 °C és 100 °C közötti. A felsorolásból látható, hogy a fent leírt onmképző reakcióban nyerhető céltermék lehet Z-izomer vagy E-izomer; a reakciótermék lehet ezek elegye, s ezekből az egyes izomereket elkülöníthetjük. Általában mindkét izomer úgy nyerhető, hogy a reakció után az (I) általános képletű céltermék szabad bázis alakjában van jelen, s azt hagyományosan dolgozzuk fel tovább, pl. átkristályosítást vagy oszlopkromatográfiát alkalmazva. Kívánt esetben az (I) általános képletű etanon-oxim savaddíciós sóját úgy állítjuk elő, hogy a reakcióterméket a kívánt savval reagáltatjuk. A (Q) általános képletű kiindulási anyagot, a 3 megfelelő amino-ketont előállíthatjuk a B, C vagy D folyamatábrán szemléltetett eljárások valamelyikével II-l. eljárás (B folyamatábra) A képletekben R , R2 és R3 jelentése az (I) képlethez már megadott, X jelentése halogénatom, pl klóratom. A n-1. eljárásban a (II) általános képletű kiindulási anyagot úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő (III) általános képletű a-halogén-acetofenont a megfelelő (IV) általános képletű aminnal reagáltatjuk. Ebben az aminező reakcióban a (III) általános képletű kiindulási anyagra számítva ekvimoláris vagy ezt meghaladó mennyiségben alkalmazzuk a (IV) általános képletű amint. Ez a reakció oldószer alkalmazása nélkül is végbemenet; ha oldószert alkalmazunk, az a reakcióra nézve semleges legyen; az oldószer lehet éter, pl. dioxán vagy THF; amid, pl. DMF vagy N-metil-2- pirrolidinon; alkohol, pl metanol vagy etanol; víz; vagy a felsoroltak közül kettőnek vagy többnek az elegye. A reakcióhőmérséklet nem kritikus, tartománya általában 0-150 °C. * A reakció során keletkező hidrogén-halogenid lekötése céljából a reakdóelegyhez adhatunk bázikus szereket, amivel javítjuk a reakciófeltételeket. Alkalmazhatunk szervetlen bázisokat, pl nátriumhidroxidot, kálium-hidroxidot, nátrium-karbonátot vagy kálium-karbonátot, továbbá tercier aminokat, pl. piridint vagy trietil-amint. Általában a bázisokat a (III) általános képletű vegyületre számítva ebimoláris vagy ezt meghaladó mennyiségben alkalmazzuk. A (II) általános képletű amino-keton terméket kaphatjuk szabad bázis vagy savaddíciós só alakjában, hidrogén-halogeniddel, a reakciókörülményeitől függően. Minthogy a kitermelés nagy, az így kapott (II) általános képletű amino-ketont további tkrtftás mellőzésével alkalmazhatjuk az oximképző reakcióban kiindulási anyagként, s akár úgy is eljárhatunk, hogy a II-l. eljárásban keletkező, a (II) általános képletű amino-ketont tartalmazó elegyhez egyszerűen hozzáadjuk a hidroxi-amint és fjgy foganatosítjuk az oximképző reakciót is. 11-2. eljárás (Cfolyamatábra) A képletekben R3 jelentése az (I) képlethez megadott, R6 jelentése imidazol-l-il, 1-piperino-, 4-metil-l-piperazinocsoport vagy (2) általános képletű csoport, amely képletben R7 jelentése - OMe, -CH3 vagy -CL A (H) általános képlet körébe tartozó (VII) általános képletű kiindulási anyagokat úgy kaphatjuk, hogy a megfeleld (V) általános képletű tiolt vagy szekunder amint a megfelelő (VI) általános képletű fluoríddal reagáltatjuk. A reakció feltételek kétféleképpen választhatók az alábbiak szerint. Az egyik eljárásváltozat szerint az (V) és a (VI) általános képletű vegyületeket amid oldószerben, pl DMF-ben vagy N-metil-2-pirrolidinonban reagáltatjuk szervetlen só, pl kálium-karbonát és rézkatalizátor, pl. rézpor jelenlétében. Ekkor a reakcióhőmérséklet általában 60 és 120 °C közötti. Az (V) általános képletű vegyületet a (VI) általános képletű fluoridszármazék mennyiségére szá-4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
