201036. lajstromszámú szabadalom • Eljárás etanon-oximszármazékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 201036 B mított ekvimoláris vagy azt meghaladó mennyiségben alkalmazzuk. A szervetlen bázis, pl. káliumkarbonát mennyisége a (VI) általános képletű fluoridszármazék mennyiségére számítva 0,5 mólnyi vagy annál több, előnyösen 1-3 mólnyi. A rézkatalizátort a (VI) általános képletű Quoridszármazék mennyiségére számított 0,1-5 tömeg% arányban alkalmazzuk. A másik eljárásváltozat szerint az (V) és a (VI) általános képletű kiindulási anyagokat inert oldószerben, pl. DMSO-ban, nátrium-hidrid jelenlétében reagáltatjuk. A (VI) általános képletű fluoridszármazék mennyiségére számítva az (V) általános képletű vegyületet ekvimoláris vagy azt meghaladó mennyiségben alkalmazzuk, míg a nátrium-hidrid mennyisége az (V) általános képletű vegyület mennyiségére számított 1-3 mólnyi. A reakcióhőmérséklet általában szobahőmérséklet és 120 4C közötti. A (VI) általános képletű kiindulási anyagot úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelel (TV) általános képletű aminvegyületet 4-fluor-a-halogén-acetofenonnal reagáltatjuk a II—1. eljárásnál leírt körülmények között. II-3 eljárás (D folyamatábra) A képletekben R3 jelentése az (I) képlethez megadott és R7 jelentése fenil- vagy tolilcsoport. A (II) általános képlet körébe tartozó (X) általános képletű vegyületeket úgy kaphatjuk, hogy a megfelelő (VIII) általános képletű szulfonil-kloridszármazékot a megfelelő (IX) általános képletű anilinszármazékkal reagáltatjuk a hagyományos reakciókörülmények között, vagyis: feloldhatjuk pl. a (IX) általános képletű anilinszármazékot piridin oldószerben, majd hozzáadjuk a (VIII) általános képletű szulfonil-kloridszármazékot jeges hűtés közben. A (IX) általános képletű anilinszármazék kiindulási anyagot úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő (IV) általános képletű aminvegyületet a II—1. eljárásban leírt körülmények között reagáltatjuk 4-acetil-amino-a-halogén-acetofenonnal, majd a reakcióterméket önmagában ismert módon hidrolizáljuk. AII—1. eljárásban kiindulási anyagként alkalmazott (ül) általános képletű a-halogén-acetofenont az alább leírt eljárásváltozatok valamelyike szerint állíthatjuk elő, az R1 és R2 szubsztituensek tulajdonságaitól függően. (III-A) Friedel-Crafts reakció aromás vegyület és halogén-acetil-halogenid között A G. Cavarrini és munkatársai által leírt módszert [J. Med. Chem., 6,573-578 (1963)] a továbbiakban ismertetendő 1-19. példákban használt ahalogén-acetofenonszármazékok előállításához alkalmazhatjuk. (III-B) a-Halogén-acetofenonszármazékok konverziója 5 a) Szulfoxid előállítása szulfid oxidálása útján Az ugyancsak G.Cavarrini és munkatársai már idézett cikkében leírt módszert alkalmazhatjuk olyan a-halogén-acetofenonszármazék előállításához, amilyen a továbbiakban ismertetendő 20. példában használt kiindulási anyag. b) N-acetilezett származék hidrolízise így állíthatjuk elő a továbbiakban ismertetendő 21. és 22. példákban használt a-halogén-acetofenonszármazékokat. (III-C) Acetofenon-származék a-halogénezése így állíthatjuk elő a továbbiakban ismertetendő 33-44. példákban használt a-halogén-acetofenonszármazékokat. A (III-C) eljárásban kiindulási anyagként alkalmazott acetofenonszármazékokat önmagában ismert módon állíthatjuk elő, pl. a 35. példában említett módon Grignard reagens és vízmentes ecetsav reakciójával vagy a 34. példában említett módon, Fries-átrendeződésnek alávetve a megfelelő fenil-acetátot. A továbbiakban ismertetjük a találmány szerint előállítható (I) általános képletű etanon-oximszármazékoknál és savaddíciós sóiknál tapasztalt farmakológiái hatékonyságot patkányokon végzett vizsgálatok eredményei alapján: a stressz kiváltotta gyomorfekélyre gyakorolt inhibíciós hatást vizsgáltuk az alábbiakban leüt módon. 220-250 g testtömegű, Douryu típusú — nem koplaltatott—hűn patkányokból (szállító: Shizuoka Laboratory Animal Center) ötös csoportokat képezünk és a csoportokat huzalhálós stressz-ketrecekben késztetjük mozdulatlanságra, majd bemerítjük 22 ± 1 °C hőmérsékletű vízfürdőbe a szegycsont kardnyúlványának mélységéig, stresszterhelés előidézése céljából. Tizenöt óra múlva agyontaglózzuk a patkányokat és kivesszük a gyomrukat, amelybe 15 ml-t injektálunk formalin 1%-os vizes oldatából. Ezután a gyomrokat bemerítjük a formalin 1%-os vizes oldatába mintegy tíz percen át és ebben a helyzetben rögzítjük. A rögzítés után a gyomorfalat annak nagyobb görbülete mentén bemetsszük és megméijük a mirigyes részben keletkezett minden fekély nagyobb átmérőjét X10 típusjelű sztereomikroszkópban. A mm-ben kifejezett ezen átmérők összegét minősítjük fekély-együtthatónak. A tesztelendő hatóanyagmintákat arabmézga 1%os vizes oldatában szuszpendáljuk és a patkányoknak orálisan beadunk testtömegre számított 2 ml/kg-nyi mennyiséget harminc perccel a stresszterhelés alkalmazása előtt. Az ellenőrző csoporthoz tartozó patkányoknak is arabmézga 1%-os vizes oldatát adjuk be, de abban nincs hatóanyag. Az ellenőrző csoportnál kapott fekély-együtthatót egybevetjük a hatóanyagmintákat kapott csoportoknál mért együtthatóval és így határozzuk meg a vizsgált ' hatóanyagok inhibíciós rátáját. Valamennyi hatóanyagból 50 mg/kg-os adagot adunk be. Az eredményeket az 1. táblázat mutatja, a hatóanyagként alkalmazott vegyületeket az előállítási példákban adott sorszámaikkal azonosítjuk. 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
