201032. lajstromszámú szabadalom • Eljárás transzglutaminázgátló izoxazolok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

HU 201032 B

a dihidroizoxazolgyűrűhöz kapcsolódó szubsztituens. Például az 5-[“N-(benzil-oxi-karbonil)-L-fenilalaninamido-metil]-3-klór-4,5-dihidroizoxazol a (h) képletű szerkezetet jelenti.

Az (I) általános képletű vegyületek közül előnyösek azok, amelyek képletében R1 hidrogénatom, R2 (II) általános képletű csoport, amelyben R9 a fent megadott jelentésű, vagy (III) általános képletű csoport, amelyben R10 a (II) általános képletű csoportra megadott csoportokat jelenti.

A legelőnyösebbek azok a vegyületek, amelyekben R9 fenil-alkoxicsoport vagy adamantil-oxi-csoport, R10 jelentése megegyezik az ebben a bekezdésben a (II) általános képletű csoport megadott jelentésével (R9 ebben a bekezdésben meghatározott legelőnyösebb jelentésével összhangban); és X klóratom vagy brómatom.

Különösen előnyös a találmány szerinti vegyületek a következők: az

ő-fN^benzil-oxi-karbonilj-L-fenil- alaninamido-metiH-3-klór-4,5-dihidroizoxazol;

5-[Ncc-(benzil-oxi-karbonil)-L-fenil- alaninamido-metil)-3-bróm-4,5-dihidroizoxazol;

5-[N -(benzil-oxi-karboiiil)-L-para- tirozinamido-metilJ-3-klór-4,5-dihidroizoxazol;

5-[N -(benzil-oxi-karbonil)-D-(para- klór-fenil)-fenil-alaninamido-metil]-3-klór-4,5-dihidroiz oxazol;

5-P>-(terc-butoxi-karbonil)-L-fenil- alaninamido-metil]-3-bróm-4,5-dihidroizoxazol;

ő-p^-fbenzil-oxi-karbonilj-L- glutaminsav-alfa-amido-metil]-3-bróm-4,5-dihidroizoxazol;

5-[Na-(ben?.il-oxi-karbonil)-L- treoninamidometil]-3-bróm-4,5-dihidroizoxazol;

^-[^-(benzil-oxi'karbonilJ-L-fenil- alanil-L- fenil-aIaninamido-metil]-3-bróm-4,5-dihidroizox azol;

5-[N<x-(benzil-oxi-karbonil)-L-alanil- fenil-alaninamido-metil]-3-bróm-4,5-dihidroizoxazol;

S-fN^íbenál-oxi-karbonity-D-fenil- alaninamido-meti!]-3-bróm-4,5-dihidroizoxazol;

5-[Na-(benzil-oxi-karbonil)-D,L-meta- tirozinamido-metil]-3-bróm-4,5-dihidroizoxazol;

S-fl^-fbenal-oxi-karbonilj-L-para- tirozinamido-metiIJ-3-klór-4,5-dihidroizoxazol;-(benzil-oxi-karbonil)-L-meta- tirozinamido-metil]-3-br6m-4,5-dihidroizoxazol;

5-[Na-(benzil-oxi-karbonil)-L-meta- tirozinamido-metil]-3-klór-4,5-dihidroizoxazol;

ő-fN^íbenzil-oxi-karbonity-L-^-metoxi -feml)-alamnamido-metil]-3-bróm-4,5-dihidroizoxa zol;

S-JN®- (benzil- oxi-karbonil) -L-(3-metoxi -fenil)-alaninamido-metil]-3-klór-4,5-dihidroizoxazo 1;

5-[Na-(benzil-oxi-karbonil)-L- triptofánamidometil]-3-bróm-4,5-dihidroizoxazol;

S-JN^benzil-oxi-karboniQ-L- triptofánamidometil]-3-klór-4,5-dihidroizoxazoI;

5-[Na-(benzil-oxi-karbonil)-L-5-hidroxi-triptofánamido-metil]-3-bróm-4,5-dihidroizoxazol;

ő-fN^-íbenzil-oxi-karbon^-L-S- hidroxi-triptofánamido-metil]-3-klór-4,5-dihidroizoxazol;

5- [Na-(benzil-oxi-karbonil)-L- hisztidinamidometil]-3-bróm-4,5-dihidroizoxazol;

5

5-(N-toluolszulfonil-glicínamido-metil)-3-bró

m-4,5-dihidroizoxazol;

5 [Na-(N-benzil-karbamonil)-L-fenil- alaninamido-metil]-3-bróm-4,5-dihidroizoxazol;

^P^*(b®nzil-oxi-karboml)-L-(para- metonfenil]-3-bróm-4,5-dihidroizoxazol;

ő-Í^O-dibenzil-oxi-karbonilJ-L-S- hidroxitriptofánamido-metil]-3-bróm-4,5-dihidroizoxazo

5-[N“-(benzil-oxi-karbonil)-L- triptofánamidometil]-3-bróm-4,5-dihidroizoxazol;

5-[Na,0,0-tri(benzil-oxi-karboniI)-(±) -(3,4- dihidroxi-fenil)-alaninamido-metil]-3-bróm-43-d ihidroizoxazol;

5-[Na-(bensál-oxi-karbonil)-(±)- (3,4-dihidroxi-fenil)-alaninamido-metil]-3-br6m-4,5-dihidroi zoxazoí:

5-[N“-(benzil-oxi-karbonil)-L-5-hidroxi- triptofánamido-metil]-3-bróm-4^-dihidroizoxazol;

5-[Na-(benzil-oxi-karbonil)-(±)- (para-fluorfenil)-alaninamido-metil]-3-bróm-4,5-dihidroizo xazol;

5-[N®-(terc-butoxi-karbonil)-L-fenil- alanil-L- tirozinamido-metil]-3-bróm-4,5-dihidroizoxazol;

ő-p^jN-diíbenzil-oxi-karbonilJ-L- (4-aminofenil)-alaninam»do-metil]-3-bróm-4^-dihidroizo xazol;

5-[Na-(benzil-oxi-karbonil)-Nm- formil-L-triptofánamido-metil]-3-bróm-4,5-dihidroizoxazol;

S-l^-íbenzil-oxi-karbonilJ-Ípara- amino-fenil)-alaninamido-metil]-3-bróm-4,5-dihidroizoxa

zol;

S-(L-fenilalanil-L-tirozinamido-metil)-3-bróm -4,5-dihidroizoxazol-para-toluolszulfonsavas só;

ő-fN^-Ojenzil-oxi-karbonilJ-S-benzil-L -dszteinamido-metil]-3-bróm-4,5-dihidroizoxazol;

5-[N“-(benzil-oxi-karbonil)-L- metioninamidometil]-3-bróm-4,5-dihidroizoxazol;

5-[Na-(benzil-oxi-karbonil)-0-acetil-L- tirozinamido-metil]-(5S)-3-bróm-4,5-dihidroizoxazol;

S-P^.O-diíbenzil-oxi-karbonilj-S- metoxi-tirozinamido-metü]-3-bróm-4,5-dihidroizoxazol;

5-[N“-(benzil-oxi-karbonil)-3-meto)d- L-tirozinamido-metil]-3-bróm-4,5-dihidroizoxazol;

5-[N“-(benzil-oxi-karbonil)-( ±)- (para-jód-fenil)-alaninamido-metil]-3-bróm-4,5-dihidroizoxa zol;

^-{^-[(íSJ-íö-metoxi-Z-naftil)- propanoil]-L- tirozmamido-metil}-(5S)-3-bróm-4,5-dihidroizox azol;

5-[N“-(benzil-oxi-karbonil)-L- glutaminsav-alfa-amido-metil]-3-klór-4,5-dihidroizoxazol;

S-lN^-Ípara-meton-benzil-oxi-karbonil) -L-tirozinamido-metil]-3-klór-4,5-dihidroizoxazol;

5-{N-[(2S)-(6-metoxi-2-naftil)-propanoil]-L-ti

rozinamido-metil}-(5S)-3-kl6r-4,5-dihidroizoxaz

°1;

5-[Na-(2-naftil-acetil)-L-tirozinamido- metil](5S)-3-kIór-4,5-dihidroizoxazol;

^-[^-(l-naftil-acetilJ-L-tirozinamido- metil](5S)-3-klór-4,5-dihidroizoxazol;

5-[Na-(izobutil-oxi-karbonil)-L-fenil- alaninamido-metxl]-3-bróm-4,5-dihidroizoxazol;

S-[Na-(szukcinil-L-fenil-alaninamido- metil]-3- bróm-4,5-dihidroizoxazol;

6

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

4