201032. lajstromszámú szabadalom • Eljárás transzglutaminázgátló izoxazolok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 201032 B S-JN®-(benzil-oxi-karboniJ)-L-treonil-L -fenilalaninamido-metil]-3-bróm-4,5-dihidroizoxazol; 5-{Na((2S)-(6-metoxi-2-naftil)- propanoil]-L- fenil-alaninamido-metil} -3-bróm-4,5-dihidroizox azol; 5-{Na[(2S)-(6-metoxi-2-naftil)- propanoil]-L- fenil-alaninamido-metil}-(5R)-3-bróm-4,5-dihid roizoxazol; 5-{Na((2S)-(6-metoxi-2-naftil)- propanoil]-L- fenil-alaninamido-metil }-(5S)-3-bróm-4,5-dihidr oizoxazol; S-[Na-(adamantil-oxi-karbonil)-L-fenil -alaninamido-metil]-3-bróm-4,5-dihidroizoxazol; 5-[Na-(2-klór-benzil-o}d-karbonil)-L^ fenil-alaninamido-metil]-3-bróm-4,5-dihidroizoxazol; S-fN^^metoxi-benzil-oxi-karbonity-L- fenilalaninanudo-metil]-3-bróm-4,5-dibidroizoxazol; S-fN^-^metoxi-benzil-oxi-karbonilJ-L- fenilalaninamido-metil]-(5R)-3-bróm-4,5-dihidroizox azol; S-jN^^metoxi-benzil-oxi-karbonilJ-L- fenilalaninamido-metil]-(5S)-3-bróm-4,5-dihidroizoxa zol; 5-P^-(terc-butori-karbonil)-glicil-L- fenil-alaninamido-metil]-3-bróm-4,5-dihidroizoxazol; 5-[Na-(2-klór-benzil-<m-karbonil)-L- lizinamido-metil]-3-bróm-4,5-dihidroizoxazol-oxálsav és az 5-(glicil-L-fenil-alaninamido-metil)-3-bróm-4, 5-dihidro-izoxazol-oxalátsó. Az (I) általános képletű vegyületek olyan emlősök, különösen emberek kezelésére alkalmasak, amelyek megnövekedett transzglutamináz aktivitással jellemezhető betegségben szenvednek. Ilyenek például az acne, pszoriázis és a hályog. Az (I) általános képletű vegyületek különösen értékesek, mivel hatásosabbak és szelektívebbek az ismert transzglutaminázgátlóknál. Emellett az (I) általános képletű vegyületek irreverzibilisen gátolják a transzglutaminázt. A találmány szerinti vegyületek gátló hatását is vitro az irodalomban leírt, elfogadott eljárásokkal határozhatjuk meg (ld. például DeYoung és Ballaron, J. of Invest. Dermatology, 79 /1982/). Az (I) általános képletű vegyületek emlősökben acne kezelésére való használhatóságának meghatározására a DeYoung és munkatársai által leírt eljárásokat használhatjuk. Egy másik vizsgált modell a mexikói szőrtelen vadászkutyán végzett vizsgálat, az eljárást a 11. példában ismertetjük Ezek közül a kutyák közül sok spontán acne-szerfi állapotba kerül, az emberéhez hasonló nyitott és zárt mitesszerekkel (Bedord és munkatársai, J. Invest. Dermatology, 77,1981). Azt az eljárást, amellyel az (I) általános képletű vegyületek emberekben pezoriázis kezelésére való alkalmasságát meghatározzuk, a 14. példában ismertetjük. A találmány szerinti vegyületeket az arra rászoruló emlősöknek gyógyászatilag hatásos mennyiségben adagoljuk. Ez a mennyiség elegendő a beteg állapot kezelésére, azaz gátolja a transzlutaminázt. Míg a találmány szerinti vegyületeket bármilyen elfogadható módon adagolhatjuk, a legjobb alkalmas segédanyagokkal együtt helyileg adagolni. Az 7 ilyen készítmény az (1) általános képletű vegyük ? gyógyászatilag hatásos mennyiségét segédanyagokkal együtt tartalmazza, például kb. 0,01t% és kb. 10 t% közötti mennyiségű hatóanyagból és segédanyagból áll. ^ Acne kezelésére a helyi alkalmazás az előnyös. Ehhez egy megfelelő dózisformát használunk, amely könnyen felvihető a bőrre, és a hatóanyagot a gyógyhatás kifejtéséig ott tartja. Az ilyen helyi kezelésre alkalmas, gyógyászatilag elfogadható, nem toxikus készítmény lehet félszilárd, folyadék vagy szilárd formájú, így például lehet gél, krém, tej, oldat, szuszpenzió, kenőcs, púder és hasonló. A hatóanyagot például gélformájú készítménnyé alakíthatjuk etanollal, propilén-glikollal, propilén-karbonáttal, polietilén-glikolokkal, diizopropil-adipáttal, glicerinnel, vízzel stb., megfelelő gélesítő anyagokkal, például Carbomerekkel, Klucelekkel stb. Kívánt esetben a készítmény tartalmazhat kis mennyiségben nem-toxikus segédanyagokat is, például konzerválószereket, antioxidánsokat, pH-pufferelö anyagokat, felületaktív anyagokat és hasonlókat. Az ilyen dózisformák készítési eljárása ismert vagy a szakember számára nyilvánvaló (kL például a „Remington’s Pharmaceutical Sciences című munkát, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 15. kiadás, 1975). A készítmény előnyösen kb. 0,01 és kb. 10 t% közötti mennyiségű hatóanyagot tartalmaz. Ezt a készítményt előnyösen napi 1-4 alkalommal, legfeljebbó hónapon át alkalmazzuk. A dózis és a gyakoriság természetesen a betegség súlyosságától függ, és a kezeld orvos határozza meg; azonban előnyösen 2,5 t% hatóanyagot tartalmazó készítményt használunk napi két alkalommal. Ha a vegyületeket hályog megszüntetésére kívánjuk alkalmazni, közvetlenül a szemre visszük fel steril, 7,2-7,8 pH-jú pufferont szemoldat cseppjei formájában. Az adagolás történhet egyetlen dózísegység formájában tetszés szerint. A készítmény előnyösen kb. 0,01 és 101% közötti mennyiségben tartalmaz (I) általános képletű vegyületet, a maradékot alkalmas gyógyászati segédanyagok alkotják. Az (I) általános képletű vegyületeket az I., II. és m. reakcióvázlaton látható reakciósorozat megvalósításával állíthatjuk elő. Az I. reakcióvázlat szerinti reakció akkor előnyös, ha izomerelegyet akarunk előállítani. Egyébként a II. vagy III. reakcióvázlat szerint dolgozunk. A találmány szerinti vegyületek úgy képződnek, hogy egy (2+3) cikload díció játszódik le az alkén-szubsztrát (például a 4 általános képletű vegyület az I. vagy a 6 általános képletű vegyület a II. reakcióvázlaton) és a halogén-nitril-oxid között (I. reakcióvázlat C lépés és II. reakcióvázlat E lépés), amelyet a megfelelő dibróm-formaldoximból PA. Wade, M.K. Pillay és S.M. Singh (Tetrahedron Lett. 1982, (4563), R. V. Stevens és R. P. Polniaszek (Tetrahedron Lett., 1983,743), D.M. Vyas, Y. Chiang és T. W. Doyle (Tetrahedron Lett., 1984,487) és A. A. Hagedorn, B. J. Miller és J. O. Nagy (Tetrahedron Lett, 1980, 229) általános módszerei szerint in situ állítunk elő. A (Úklór-formaldoxim előállításánál E. G. Trochimowski, K. Dymowski és E. Schmidt (Bull. Soc. Chim. Fra. 1984,597) módszerét követjük. A kelet!% 5 10 15 20 25 30 35 4C 45 50 55 60 65 5
