201032. lajstromszámú szabadalom • Eljárás transzglutaminázgátló izoxazolok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 201032 B X jelentése halogénatom vagy -S(02)R általános képletű csoport és ebben R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport — valamint optikai izomerjeik és gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóik előállítására, amelynek során a) valamely (Kp általános képletű vegyületet — ahol R1, R2 és R3 jelentése egyezik a fent megadottal — valamely (V) általános képletű nitril-oxiddal — ahol X jelentése egyezik a fent megadottal — reagáltatunk; vagy b) valamely (VI) általános képletű vegyületet— ahol X jelentése egyezik a fent megadottal — egy (VED általános képletű vegyülettel — ahol R1, R2 és R3 jelentése egyezik a fent megadottal—reagáltatunk, majd kívánt esetben egy a) vagy b) eljárással kapott termékből az R2 csoportot, melynek jelentése a tárgyi kór szerinti, kivéve a hidrogénatomot, lehasítjuk és valamely, íjgy kapott (Vm) általános képletű vegyületet — ahol X és R3 jelentése egyezik a fent megadottal — kívánt esetben egy R2X’ általános képletű vegyülettel—ahol R2 jelentése egyezik az utóbb megadottal, X’ pedig egy kilépő csoportot képvisel — reagáltatunk; és/vagy kívánt esetben egy kapott, X helyén brómatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet — ahol R1, R2, R3 és X jelentése egyezik a tárgyi körben megadottal — a megfelelő, X helyén klóratomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakítunk át; és/vagy egy bármely fenti módon kapott (I) általános képletű bázist gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóvá alakítunk át; vagy egy kapott (I) általános képletű vegyidet savaddíciós sóját a megfelelő szabad bázissá alakítjuk át; vagy egy kapott (I) általános képletű vegyidet savaddíciós sóját valamely más savaddíciós sóvá alakítunk át. A gyógyászati készítmények előállítása is a találmány körébe tartozik, amelyek (I) általános képletű vegyületet és gyógyászatiíag elfogadható segédanyagot tartalmaznak. A találmány vonatkozásában a következő fogalmak az alábbi jelentésűek: Alkil egyenes vagy elágazó szénláncú, telített alifás szénhidrogéncsoport, amely a megadott szénatomszámú, vagy ha szénatomszám nincs megadva, legfeljebb nyolc szénatomos. Az „alk előtag, amennyiben másképp nem határozzuk meg, szintén arra utal, hogy a szóbanforgó csoport alkil része legfeljebb 8 szénatomos. Az alkiksoportok példáiként említhetők a metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, n-butil-, terc-butil- és hasonló csoportok. A „kevés szénatomos alkil vagy „1-4 szénatomos alkil megjelölések szinonimák és egymás helyett használhatók. Az „alkoxi olyan alkilcsoportot jelöl, amely, ha másként nem határozzuk meg, legfeljebb 8 szénatomos, és oxigénatomhoz kapcsolódik, amely viszont az adott szerkezeti részhez kötődik. Ilyen csoportok például a metoxi-, etoxi-, propoxi-, n-buton-, izobutoxi-, terc-butoxi-, n-pentoxi-, n-hexoxi-, nheptoxi-, n-oktoxi-csoport és hasonlók. Alkoxi-karbonil csoportokon olyan alkoxicsoportot (ld. fentebb) értünk, amely karbonilcsoport-3 hoz kapcsolódik, a lcarbonilcsoport viszont az adott szerkezeti részhez kötődik. Ilyen csoportok például 'a metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, propoxi-karbonil-, n-butoxi-karbonil-, izobuton-karbonil-, tercbutoxi-karbonil-, n-pentoxi-karbonil-, n-hexoxikarbonil-, n-heptoxi-karbonil-, n-oktoxi-karbonilcsoport és hasonlók, a „Boc terc-butd-oxi-karbonil-csoportot, a „Cbz benzil-oxi-karbonil-csoportot, a „DCC N.N’-didklohexil-karbodiimidet, a „DMAP 4-dimetil- amino-piridint, az „EDCI l-(3-dimetil-amino-propil)-3-etilkarbodiimidet. Az aminosav-oldalláncokban levő hidroxilcsoportok védésére alkalmas 0-védőcsoportok az irodalomból ismertek és a „The Peptides (3. kötet, 169-201. oldal) és a „Chemistry of the Amino Acids (2. kötet, 10S0-10S6. oldal) című munkákban megtalálhatók. Aromás hidroxicsoportok védésére használható 0-védőcsoportok például a benzil-, acetil-, terc-butil-, metil-, Cbz és a tozilcsoport. Az aminocsoportok védésére alkalmas „N-védőcsoportok a szakirodalomban jól ismertek, és példáiként a Boc, Cbz, Fmoc, ftaloü-, benzoil-, mezil-, tozilcsoport és hasonlók említhetők. Az „adott esetben kifejezés azt jelenti, hogy a kifejezést követően leírt esemény vagy körülmény bekövetkezik vagy nem, és a leírás magábafoglalja mind a két esetet. Például az „adott esetben helyettesített fenilcsoport azt jelenti, hogy a fenilcsoport lehet helyettesített és helyettesftetlen és a leírás vonatkozik mind a helyettesftetlen fenilcsoportra, mind a helyettesített fenilcsoportra; az a kifejezés, hogy „adott esetben a szabad bázist savaddíciós sóvá alakítjuk, azt jelenti, hogy ahhoz, hogy a leírt eljárás a találmány körébe tartozzon, vagy elvégezzük az átalakítást, vagy nem, és a találmány magába foglalja azokat az eljárásokat, amelyekben a szabad bázist savaddíciós sóvá alakítjuk, és azokat az eljárásokat is, amelyekben ezt az átalakítást nem végezzük eL A „gyógyászatiíag elfogadható savaddíciós sók kifejezés olyan sókra útid, amelyek megtartják a szabad bázis biológiai hatásosságát és tulajdonságait, és amelyek biológiailag vagy más vonatkozásban nem tartoznak a nemkívánatos vegyületek közé, és amelyeket szervetlen savakkal, például hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal, kénsavval, salétromsavval, foszforsavval és hasonlókkal, szerves savakkal, így ecetsavval, propionsawal, glikolsavval, piroszőlősawal, oxálsawal, almasavval, malonsavval, borostyánkősavval, maleinsawal, fumársavval, borkősavval, citromsavval, bcnzocsawal, fahéjsavval, mandulasavval, metán-szulfonsawal, etánszulfonsawal, p-toluolszulfonsawal, szalicilsavval és hasonlókkal képez a bázis. A találmány szerinti vegyületeket 3,5-diszubsztituált 4,5-dihidroizoxazolokként nevezzük el, ahol az izoxazolgyűrű oxigénatomja az egyes, a gyűrű nitrogénatomja pedig a kettes számot kapja. Az 5- helyzetben kapcsolódó csoportot a következő sorrendben nevezzük el: amino-védőcsoport (ha van); aminosavmaradék; „amido csoport, amely az aminosav láncvégi karboxilcsoportja és a molekula megmaradó része közötti kapcsolatra utal; és végül 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
