201030. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oxa- és tiadiazolok, tiadiazinok és triazinok előállítására

HU 201030 B

S)-karboxilát előállítása

Az a) lépés szerinti terméknek (2,8 g) metanolban (50 ml) készített oldatát nitrogénlégkörben cseppenként kálium-hidroxidnak (1,3 g) vízben (100 ml) készített oldatával kezeljük. A reakcióelegyet 4 órán át keverjük, majd megosztjuk éter és víz között. Az elválasztott vizes fázist megsavanyítjuk 2 n sósav-oldattal és éterrel extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és olajjá pároljuk be. A visszamaradó anyagot ammónium-hidroxiddal kezeljük és a terméket fordított fázisú nagynyomású folyadékkromatográfiás módszerrel tisztítjuk, így a cím szerinti vegyületet (0,023 g) kapjuk fehér szilárd anyagként, op.: 194-197 °C.

Tömegspektrum: M+ 310 (alapcsúcs 163).

A C13H14N2O3S2 összegképletnek megfelelő molekulasúly 310.

A következő 6. példában felsorolt vegyületeket az előző példákban megadottak szerint állítjuk elő.

6. példa

a) 3-{N-[l-(S)-Etoxikarbonil-3-fenil-propil]-L- alanil}-2,3-dihidro-5-fenil-l,3,4-tiadiazol-2-(S)-k arbonsav, op.: 180,5-182 °C;

b) 3-{N-[l-(S)-Etoxikarbonil-3-fenil-propil]-L- alaníl}-2,3-dihidro-5-fenil-l,3,4-tiadiazol-2-(R)-k arbonsav, M + (FAB) 470, alapcsúcs 234;

c) 2,3-Dihidro-3-(3-merkapto-l-oxo-propil)-5- fenil-l,3,4-tiadiazol-2-karbonsav, op.: 145-146 °C;

d) 3-{N-[l-(S)-Etoxi-karbonil-3-fenil-propil]L-alanil}-2,3-dihidro-5-[4-(metiI-tio)-fenil]-l,3,4- liadiazol-2-(S)-karbonsav, op.: 163-164 °C;

c) 2-Ciklohexil-5,6-dihidro-4-(3-merkapto-loxo-propil)-4H-l,3,4-tiadiazin-5-karbonsav, op.: 95-97 °C;

0 2,3-Dihidro-3-(3-merkapto-l-oxo-propil)-5- feni!-l,3,4-oxadiazol-2-karbonsav, op.: 106-109 °C;

g) 2,3-Dihidro-3-(3-merkapto-l-oxo-propil)-5- [4-(trinuor-metil)-fenil]-l,3,4-tiadiazol-2-karbon sav, op.: 93-95 °C;

h) Benzil-4-[3-(acetil-tio)-l-oxo-propil]-5,6-dihidro-l-metil-2-fenil-4H-l,3,4-triazin-5-karboxilá t, M + 439, alapcsúcs 93.

i) 5-(terc-Butil)-3-{N-[l-(S)-etoxikarbonil-buti!]-L-alanil}-2,3-dihidro-l,3,4-tÍadiazol-2(R)-kar bonsav, op.: 67-69 °C;

j) 2,3-Dihidro-3-(3-merkapto-l-oxo-propil)-5- metil-l,3,4-tiadiazol-2-karbonsav-diciklohcxilami n-só, op.: 150-153 °C;

k) 5-(terc-Butil)-3-{N-[l-(S)-ctoxikarbonil-butil]-L-alanil}-2,3-dihidro-l,3,4-tiadiazol-2(S)-kar bonsav, op.: 124-125 °C;

l) 3-{N-[l-(S)-Karboxi-3-fenil-propil]-L-alanil}-2,3-dihidro-5-fenil-l,3,4-tiadiazol-2-(S)-karb onsav, op.: 165-170 °C (bomlás);

m) 5-(terc-Butil)-3-{N-[l-(S)-karboxi-3-fenilpropil]-L-alanil}-2,3-dihidro-l,3,4-tiadiazol-2-(S) -karbonsav, op.: 179-184 °C (bomlás);

n) 5-(terc-Butil)-3-{N-[l-(S)-karboxi-butil]-L- alanil}-2,3-dihidro-l,3,4-tiadiazo!-2-(S)-karbons av, op.: 156-159 °C;

0) 5-Ciklohexil-3-{N-[l-(S)-etoxikarbonil-3-fenil-propil]-L-alanil}-2,3-dihidro-l,3,4-tiadiazol-2 -(S)-karbonsav, op.: 136-163 °C;

11

p) 3-{N-[l-(S)-Etoxikarbonil-3-fenil-propil]-L- alanil}-2,3-dihidro-5-(piridin-3-il)-l,3,4-tiadiazol -2-(S)-karbonsav, op.: 160-163 °C;

q) 3- { N-[ 1- (S) -Etoxikarbonil-3-fenil-propil]-L- alanil}-2,3-dihidro-5-izopropil-l,3,4-tiadiazol-2-( S)-karbonsav, op.: 151-152 °C;

r) 3-{N-[l-(S)-etoxikarbonil-3-fenil-propil]-L- alanil}-2,3-dihidro-5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-(S)karbonsav, op.: 161-162 °C;

s) 5-(terc-Butil)-3-{Na-[l-(S)-etoxikarbonil-3- fenil-propil]-L-lizil}-2,3-dihidro-l,3,4-tiadiazol-2 -(S)-karbonsav-hidroklorid, M+ (FAB) 507, alapcsúcs 84;

t) 5-(terc-Butil)-3-{N-[l-(S)-etoxikarbonil-3-fenil-propil]-L-alanil}-2,3-dihidro-l,3,4-tiadiazol-2 -(R)-karbonsav, op.: 60-63 °C;

u) 5-(terc-Butil)-2,3-dihidro-3-(3-merkapto-loxo-propil)-l,3,4-tiadiazol-2-karbonsav, op.: 128 °C;

v) 2,3-Dihidro-3-(3-merkapto-l-oxo-propil)-5- (4-metoxi-fenil)-l,3,4-tiadiazol-2-karbonsav, op.: 164 'C;

w) Etil-3-[3-(acetil-tio)- l-oxo-propil]-2,3-dihidro-5-(metil-amino)-l,3,4-tiadiazol-2-karboxilát, op.: 102-103 °C;

x) 2,3-Dihidro-3-(3-merkapto-l-oxo-propil)-5- (2-metil-fenil)-l,3,4-tiadiazol-2-karbonsav, op.: 118-120°C;

y) 5-(Furán-2-il)-2,3-dihidro-3-(3-merkapto-loxo-propil)-l,3,4-tiadiazol-2-karbonsav, op.: 105-108 °C;

z) Etil-3-[3-(acetii-tio)-l-oxo-propil]-5-(4-klórfenil)-2,3-dihidro-l,3,4-tiadiazol-2-karboxilát, NMR (CDCI3) jellemző csúcsok: 6 7,50 (4H, q, aromás CHs), 6 2,34 (3H, s, -SCOCH-Q és 8 6,30 (1H, s, heterociklusos CH);

aa) Benzil-3-[3-((acetil-tio)-l-oxo-propil]-5- benzil-2,3-dihidro-l,3,4-tiadiazol-2-karboxilát, NMR (CDCb) jellemző csúcs: 8 6,17 (1H, s, heterociklusos CH);

ab) Benzil-3-[3-(acetil-tio)-l-oxo-propil]-2,3- dihidro-5-(2-fenil-ctil)-l,3,4-tiadiazol-2-karboxilá t, NMR (CDCI3) jellemző csúcs: 6 6,10 (1H, s, heterociklusos CH);

ac) Etil-3-[3-(acetil-tio)-l-oxo-propil]-2,3-dihidro-5-(naft-2-il)-l,3,4-tiadiazol-2-karboxilát, op.: 107-108 °C;

ad) 5-(Adamant-l-il)-2,3-dihidro-3-(3-merkapto- l-oxo-propil)-l,3,4-tiadiazol-2-karbonsav, op.: 183-184“C;

ae) 5-(terc-Butil)-3-{N-[l-(R)-etoxikarbonilbutil]-L-alanil}-2,3-dihidro-l,3,4-tiadiazol-2-(R) -karbonsav, op.: 67-69 °C;

aQ 5-Ciklohexil-2,3-dihidro-3-(3-merkapto-loxo-propil)-l,3,4-tiadiazol-2-karbonsav-diciklohe xilamin-só, op.: 174-176 °C;

ag) 2,3-Dihidro-3-(3-merkapto-l-oxo-propil)- 5-(metil-tio)-l,3,4-tiadiazol-2-karbonsav-dicikloh exilamin-só, op.: 150-153 °C;

ah) Benzil-3-{N-[l-(S)-etoxikarbonil-3-fenilpropil]-L-alanil}-2,3-dihidro-5-(metil-tio)-l,3,4-t iadiazol-2-(S)-karboxilát, NMR (CDCI3) jellemző csúcs 8 2,55 (3H, s, -SCH3) é s 6,32 (1H, s, heterociklusos CH).

12

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

7