201030. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oxa- és tiadiazolok, tiadiazinok és triazinok előállítására
HU 201030 B marad vissza. A kapott olajat feloldjuk diklór-metánban (200 ml) és trietil-amint (7,2 g) adunk hozzá. Az így kapott oldatot nitrogénlégkörben keverjük szobahőmérsékleten és 30 perc alatt hozzá csepegtetjük az a) lépés szerinti terméknek (12,8 g) diklór-metánban készített oldatát. A kapott reakcióé - legyet 2 órán át keverjük szobahőmérsékleten, 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd szárazra pároljuk. A visszamaradó olajos anyagot kromatográfiásan tisztítjuk szilikagél oszlopon eluálószerként 60-80 °C forráspontú petroléter/dietiléter 5:1 arányú elegyét alkalmazva. Az eluálás sorrendjében először az R,S-izomert (4,8 g, 34%), majd az S,S-izomert (4,7 g, 33%) kapjuk. R, S-izomer NMR, CDCb, delta: 0,9 (3H, t), 1,24 (3H, t), 1,30, (3H, d), 1,38 (2H, m), 1,6 (2H, m), 3,27 (1H, t), 3,4 (1H, q), 4,12 (2H, m), 5,15 (2H, q), 7,35 (5H, s). S, S-izomer NMR, CDCb, delta: 0,9 (3H, t), 1,28 (3H, t), 1,38 (3H, d), 1,3-1,8 (4H, m), 3,28 (1H, t), 3,4 (1H, q), 4,18 (2H, m), 5,17 (2H, q), 7,35 (5H, s). c) N-[l-(S)-Etoxikarbonil-butil]-L-alanin előállítása A b) lépés szerinti S,S-diasztereoizomer-benzilésztert (6,2 g) etanolban (250 ml) hidrogénezzük 3 atmoszféra nyomáson szobahőmérsékleten 30 percig 10%-os, csontszénre felvitt palládium (0,6 g) felett. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk és a szűrlctet közel szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot dielil-éterrel eliszaposítjuk és a kapott fehér szilárd anyagot szűrjük és szárítjuk. így a cím szerinti vegyületet (3,8 g) kapjuk, op.: 153-154 °C. Elemanalízis a C10H19NO4 összegképlet alapján: számított: C: 55,29, H: 8,75, N: 6,45%, kapott: C: 55,62, H: 8,47, N: 6,32. d) Benzil-5-(terc-butil)-3-{N-[l-(S)-etoxikarbonil-butiI]-L-alanil}-2,3-dihidro-l,3,4-tiadiazol-2-(R)-karboxilát előállítása A c) lépés szerinti S,S-aminosavnak (0,62 g) és l-hidroxi-benzotriazo!nak (0,45 g) száraz diklórmetánban (125 ml) készített elegyét nitrogénlégkörbcn szobahőmérsékleten keverjük 30 percig bcnzil-5-(terc-buli')-?,3-dihidro-l,3,4-tiadiazol-2-karboxüáttal (1,6 g). A kapott reakcióelegyhez diciklohexil-karbodiimidet (0,6 g) adunk, majd 1 kapott reakcióelegyet 18 órán át keverjük, szűrjük és a szörlctet szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk szilikagél oszlopon eluálószerként dietil-éter/petroléter (60-80 °C) 1:1 arányú elegyét alkalmazva, így a cím szerinti diésztert olajként (1,1 g) kapjuk. NMR, CDCb, delta: 0,9 (3H, t), 1,2-1,7 (19H, m), 3,3 (1H, t), 4,2 (3H, m), 5,2 (2H, q), 6,18 (1H, s), 7,35 (5H, s). e) Bí;nzil-5-(terc-butil)-3-{N-[2-(S)-etoxikarbonil-buti!]-L-alanil}-2,3-dihidro-l,3,4-tiadiazol-2-( S)-karboxilát előállítása A d) iépés szerinti S,S,R-észternek (1,6 g) az Untához liitrogcniégkörben pirrolidint (1,5 ml) adunk és a kapott oldatot 24 érán át keverjük szobahőmérsékleten. így az S,S,R- és az S,S,S-észterek 1:1 arányi] elegyét kapjuk, amelyet kromatográfiá9 san választunk el szilikagél oszlopon eluálószerként etil-acetát/petroléter (60-80 °C) 1:3 arányú elegyét alkalmazva. így mindkét izomerből 0,65 g-ot kapunk. Az S,S,R-izomert visszavezetjük, így az összkitermelés 81%. NMR, CDCb, delta: 0,9 (3H, t), 1,2-1,7 (19H, m), 3,3 (1H, t), 4,2 (3H, m), 5,17 (2H, s), 6,18 (1H, s), 7,35 (5H, s). f) 5-(terc-Butil)-3-{N-[l-(S)-etoxikarbonil-butil]-L-alanil}-2,3-dihidro-l,3,4-tiadiazol-2-(S)-kar bonsav előállítása Az e) lépés szerint kapott S,S,S-benzil-észtert (1,8 g) etanolban (500 ml) hidrogénezzük 10%-os, cáontszénre felvitt palládium (1,8 g) felett atmoszférikus nyomáson, szobahőmérsékleten egy órán át. A katalizátort kiszűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot éter/petroléter (60-80 °C) 1:1 arányú elegyével trituráljuk, igya cím szerinti savat fehér szilárd anyagként (1,3 g) kapjuk, op.: 183-185 °C. Elemanalízis a C17H29N3O5S . 2,5 H2O összegképlet alapján: számított: C: 47,22, H: 7,87, N: 9,72, S: 7,41%, kapott: C: 47,13, H: 7,89, N: 9,31, S: 7,12%. 4. példa 3-{N-[l-(S)-Etoxikarbonil-3-fenil-propil]-L-al anil}-2,3-dihidro-5-(morfolin-4-il)-l,3,4-triazida zol-2-(S)-karbonsav-maleinsavas só előállítása 3-{N-[l-(S)-Etoxikarbonil-3-fcnil-propil]-L-aI anil}-2,3-dihidro-5-(morfolin-4-il)-l,3,4-tiadiazol -3-(S)-karbonsavnak (0,47 g) (az 1. példában leírtakkal analóg módon állítjuk elő megfelelő kiindulási vegyületekből) etanolban (25 ml) készített oldatát maleinsawal (0,11 g) kezeljük. Az oldószert lepároljuk. A visszamaradó anyagot acetonitrillel trituráljuk, így a cím szerinti vegyületet (0,31 g) fehér szilárd anyagként kapjuk, op.: 174-175 °C. 5. példa Ammónium-2,3-dihidro-3-[3-merkapto-2-(S) -metil-l-oxo-propil]-5-fenil-l,3,4-tiadiazol-2-(S)karboxilát-monohidrát előállítása a) Benzil-3-[3-acetiitio-2-(S)-metil-l-oxo-propil|-2,3-dihidro-5-fenil-l,3,4-tiadiazol-2-karboxiiát előállítása 3-Acetiltio-2-(S)-metil-propanoi!-kloridot (2,3 g) diklór-metánban (30 ml) 5 perc alatt hozzáadunk benzil-2,3-dihidro-5-fenil-l,3,4-tiadiazol-2-karbox ilátnak (az 1. példa a) lépése szerint állítjuk elő megfelelő kiindulási vegyületekből) (3,6 g) és polivir.il-piridinnck (2,4 g) diklór-metánban (60 ml) készített elegyéhez. A kapott reakcióelegyet 20 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd hozzáadunk még 1,2 g 3-(acetil-tio)-2-(S)-metil-propanoil-kloridot. Az így kapott reakcióelegyet további 2 órán át keverjük, szűrjük és a szűrletet telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal keverjük 1 órán át. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. így gumiszerű anyagot kapunk. A visszamaradó anyagot kromatográfiásan tisztítjuk, így a cím szerinti vegyületet (4,4 g) kapjuk olajként. b) Ammónium-2,3-dihidro-3-[3-merkapto-2- (S)-metil-l-oxo-propil]-5-fenil-l,3,4-tiadiazol-2-( 10 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
