201030. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oxa- és tiadiazolok, tiadiazinok és triazinok előállítására
HU 201030 B b) Ne-(Benziloxi-karboni])-Na-[l-(S)-benziloxikarbonil-3-fenil-propil]-L-lizin-hidroklorid előállítása Az a) példa szerinti terméknek (13,8 g) és piridinnek (6,6 ml) diklór-metánban (136 ml) készített oldatát 0,5 óra alatt nitrogénlégkörben hozzáadjuk trifluor-metánszulfonsavanhidridnek (12,9 ml) diklór-metánban (136 ml) készített, 5 °C hőmérsékletre hűtött oldatához. További 0,5 óra elteltével a kapott oldatot vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A visszamaradó anyagot felvesszük diklór-metánban (136 ml) és hozzáadjuk Ne-benziloxikarbonil-L-lizin-terc-butil-észternek (15,5 g) és trietilaminnak (6,5 ml) diklór-metánban (136 ml) ksézített oldatához. A reakcióelegyet egy órán át szobahőmérsékleten keverjük, 2,5 órán át visszafolyatás közben forraljuk, lehűtjük, vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és szűrjük. A szűrletet bepároljuk és a visszamaradó anyagot kromatográfiásan (eluálószer éter/petroléter elegye) választjuk el és izoláljuk az erősebben poláros SS-izomert. A kapott SS-terc-butil-észternek (0,5 g) éterben (15 ml) készített oldatát lehűtjük +15 °C hőmérsékletre és 2 órán át hidrogén-klorid-gázzal telítjük. A kapót oldatot további 18 órán át keverjük szobahőmérsékleten és az oldószert bepárlással eltávolítjuk. A visszamaradó anyagot éterrel trituráljuk és így a cím szerinti vegyületet fehér szilárd anyagként (0,39 g) kapjuk. A gyors atornbombázási tömegspekjrum M + 533 (alapcsúcs 91). A C31H36N2O6 összegképletnek megfelelő molekulasúly 532. c) Benzil-3-{Ne-(Beaziloxi-karbonil)-Na-[l(S)-benziloxikarbonil-3-fenil-propil]-L-lizin}-5-( terc-butil)-2,3-dihidro-l,3,4-tiadiazol-2-(R)-karb oxilát előállítása A b) példa szerinti SS terméknek (5,68 g) és l-hidroxi-benzotriazolnak (1,35 g) diklór-metánban (85 ml) készített oldatát keverés közben az 1. példa a) lépése szerinti terméknek (5,87 g) diklórmetánban (60 ml) készített oldatával kezeljük. A kapott reakcióelegyhez diciklohexil-karbodiimidnek (2,1 g) diklór-metánban (85 ml) készített oldatát adjuk 5 perc alatt, majd az így kapott reakcióelegyet 18 órán át keverjük szobahőmérsékleten nitrogénlégkörben. A kapott reakcióelegyhez trietilamint (1,4 ml) adunk és a szuszpendált szilárd anyagot szűréssel eltávolítjuk. A szűrletet bepároljuk és a visszamaradó anyagot kromatográfiásan tisztítjuk. így a cím szerinti vegyületet olajként (2,1 g) kapjuk. A gyors atombombázási tömegspektrum M + 793 (alapcsúcs 91). A C45HS2N4O7S összegképletnek megfelelő molekulasúly 792. d) Benzil-3-{Ne-(Benziloxi-karbonil) -Na-[ 1- (S)-benziloxikarbonil-3-fenil-propil]-L-lizil}-5-(t crc-butil)-2,3-dihidro-l,3,4-tiadiazol-2-(S)-karbo xilát előállítása A c) példa szerinti terméknek (2,1 g) és pirroliöinnek (1,6 ml) száraz acetonitrilben (60 ml) készített oldatát őrölt 3A molekulaszitával kezeljük szobahőmérsékleten. Az illékony anyagokat lepárol-7 juk és az SSS-izomert elválasztjuk a poláros SSR- izomertől kromatográfiásan. A cím szerinti SSS- terméket (0,47 g) tiszta olajként izoláljuk. A gyors atombombázási tömegspektrum M + 793 (alapcsúcs 91). A C4sH52N407S összegképletnek megfelelő molekulasúly 792. e) 5-(terc-Butil)-3-{N“-[l-(S)-karboxi-3-fenilpropil]-L-lizil}-2,3-dihidro-l,3,4-tiadiazol-2-(S)karbonsav előállítása A d) példa szerinti terméknek (1,1 g) etanolban (90 ml) készített oldatát 10%-os, szénre felvitt palládiummal (0,9 g) kezeljük és a reakcióelegyet 1 órán át 1 atmoszféra hidrogéngáznyomás mellett keverjük. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet bepároljuk. A visszamaradó anyagot tetrahidrofurán és etanol elegyéből kristályosítjuk, így fehér szilárd anyagot (0,24 g) kapunk, op.: 180-190 °C lassú bomlás közben. Elemanalízis a C23H34N4O5S. 0,77 H2O összegképlet alapján: számított: C: 56,11, H: 7,23, N: 11,39, S: 6,51, H2O: 2,82%, kapott: C: 55,86, H: 6,97, N: 11,24, S: 6,56, H20: 2,83%. A gyors atombombázási tömegspektrum M 479 (alapcsúcs 84). A C23H24N4O5S összegképletnek megfelelő molekulasúly 478. . 3. példa 5-(terc-Butil)-3-{Na-[l-(S) -etoxikarbonil-butil]-L-alanil} -2,3-dihidro-1,3,4-tiadiazoJ-2-(S) -kar 1 bonsav előállítása a) Etil-2-{[(trifiuor-metán)-szulfonil]-oxi}-pentanoát előállítása Piridinnek (11,9 g) száraz diklór-metánban (500 ml) készített oldatát -22 °C hőmérsékleten gyorsan keverjük és közben trifluor-metán-szulfonsavanhidridet (40,5 g) csepegtetünk hozzá. Az adagolás után kapott fehér iszapot -22 °C hőmérsékleten keverjük 15 percig, majd 2 perc alatt ugyanezen a hőmérsékleten hozzáadjuk etil-2-hidroxi-pentanoátnak (16,8 g) diklór-metánban készített oldatát. A reakcióelegy hőmérsékletét hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, majd a reakcióelegyet egy órán át erélyesen keverjük, ekkor fehér szilárd anyag válik ki, amelyet leszűrünk, alaposan mosunk diklór-metánnal és az egyesített mosófolyadékot és a szűrletet szárazra pároljuk. A visszamaradó olajos anyagot 60-80 °C forráspontú petroléterben felvesszük és rövid szilikagél oszlopon engedjük át eluálószerként petrolétert alkalmazva. A kapott petrolét eres oldatot szárazra pároljuk, így olaj (23,4 g) marad vissza. NMR, CDCI3 delta: 1,0 (3H, t), 1,32 (3H, t), 1,5 (2H, m), 2,0 (2H, m), 4,3 (2H, m), 5,12 (1H, t). b) N-(l-Etoxikarbonil-butil)-L-alanin-benzilészter előállítása L-alanin-benzil-észter-hidrokloridot (10,0 g) diklór-metánban trietil-aminnal a szabad bázissá alakítunk. A kapott reakcióelegyet szárazra pároljuk és a visszamaradó anyagot több részletben dietil-éterrel feliszaposítjuk. Az egyesített éteres oldatokat szárazra pároljuk, így a szabad bázis olajként 8 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
