201030. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oxa- és tiadiazolok, tiadiazinok és triazinok előállítására
HU 201030 B 5 6 Vegyidet Dózis (10'5 mól/kg'1) Szisztolés vérnyomás esés % Captopril 10 5 Enalapril 1 7 Delapril 1. példa szerinti 10 9 vegyület 6n. példa szerinti 1 26 vegyület 6s. példa szerinti 1 25 vegyület 4. példa szerinti 1 37 vegyület 6q. példa szerinti 1 17 vegyület 1 14 Találmányunkat a következőkben a példákkal 20 mutatjuk be bárminemű korlátozás nélkül. A megadott hőmérsékletértékek °C-ot jelentenek. 1. példa 5-(terc-Butil)-3-{N-[l-(S)-etoxikarbonil-3-feni 25 l-propil]-L-alanil}-2,3-dihidro-l,3,4-tiadiazol-2-( S)-karbonsav előállítása a) Benzil-5-(terc-butil)-2,3-dihidro-l,3,4-tiadiazol-2-karboxilát előállítása Terc-butil-karbotiosav-hidrazidnak (0,7 g) és 30 benzil-glioxilátnak (1 g) etanolban (15 ml) készített oldatát 16 órán át nitrogénlégkörben keverjük. Az oldószert lepároljuk és a visszamaradó anyagot kromatográfiásan (petroléter/etil-acetát elegyét használjuk eluálószerként) tisztítjuk és így kapjuk a 35 cím szerinti terméket (1,1 g) gumiként. b) Benzil-5-(terc-butil)-3-{N-[l-(S)-etoxikarbonil-3-fenil-propil]-L-alanil}-2,3-dihidro-l,3,4-t iadiazol-2-(R)-karboxilát előállítása N-[l-(S)-etoxi-karbonil-3-fenil-propil]-L-alani 40 nnak (0,57 g) és 1-hidroxi-benzotriazolnak (0,28 g) diklór-metánban (40 ml) készített elegyét az a) lépés szerint kapott terméknek (1,14 g) diklór-metánban (5 ml) készített oldatával kezeljük. A kapott reakcióelegyhez diciklohexil-karbodiimidet (0,42 45 g) adunk és az így kapott reakcióelegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük nitrogénlégkörben. A kapott szuszpendált szilárd anyagot szűréssel eltávolítjuk és a szűrletct bepároljuk, így gumit kapunk. A visszamaradó anyagot kromatográfiásan 50 tisztítjuk, így a cím szerinti vegyületet (0,82 g) olajként kapjuk. A tömegspektrum (FAB) a következő: M + 540 (alapcsúcs 91). A C29H37N25DS összegképletnek megfelelő 55 molekulasúly 539. c) Benzil-5-(terc-butil)-3-{N-[l-(S)-etoxikarbonil-3-fenil-propil]-L-alanil}-2,3-dihidro-l,3,4-tiad iazol-2-(S)-karboxilát előállítása A b) lépés szerinti terméknek (1,0 g) és pirroli- 60 dinnek (1 g) száraz acetonitrilben (30 ml) készített oldatát őrölt 3A molekulaszitával kezeljük és a reakcióelegyet 6 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az illékony anyagokat lepároljuk és a kapott S,S,S-izomert elválasztjuk a poláros S,S,R-izomer- 65 tői kromatográfiásan (cluálószer petrolétcr/etilacelát elegye). A cím szerinti terméket (0,4g) tiszta gumiként izoláljuk. Tömegspektrum: M+ 539 (alapcsúcs 234). A C29H37N35DS összegképletnek megfelelő molekulasúly 539. d) 5-(terc-Butil)-3-{N-[l-(S)-etoxikarbonil-3- fenil-propil]-L-alanil}-2,3-dihidro-l,3,4-tiadiazol -2-(S)-karbonsav előállítása A c) példa szerinti terméknek (0,67 g) etanolban (100 ml) készített oldatát 10%-os, szénre felvitt palládiummal (0,6 g) kezeljük és a kapott reakcióelegyet 16 órán át 1 atmoszféra hidogéngáznyomás mellett keverjük. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet mintegy 2 ml térfogatúra pároljuk be. A lehűtött oldatból fehér kristályokként, kapjuk a cím szerinti vegyületet (0,3 g), op.: 165-168 °C. Elemanalízis a C22H31N3O5S összegképlet alapján: számított: C: 58,80, H: 6,90, N: 9,35, S: 7,13%, kapott: C: 58,87, H: 6,89, N: 9,34, S: 7,21%. Tömegspektrum (FAB): M+ 450 (alapcsúcs 234). A C22H31N35DS összegképletnek megfelelő molekulasúly 449. 2. példa 5-(terc-Butil)-3-{Na-[l-(S) -karboxi-3-fenilpropil]-L-lizil}-2,3-dihidro-l,3,4-tiadiazol-2-(S)karbonsav előállítása a) Benzil-2-hidroxi-4-fenil-butanoát előállítása 2-Hidroxi-4-fenil-butánsavnak (20,4 g), trictilaminnak (15,9 ml) és benzil-bromidnak (12,75 ml) etil-acetátban (61 ml) készített elegyét 16 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A kapott oldatot lehűtjük és víz és éter elegyébe öntjük. Az elválasztott szerves extraktumot telített nátrium-hidrogénkarbonál-oldattal és vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és szűrjük. A szűrletet bepároljuk és a visszamaradó anyagot kromatográfiásan (eluálószer petroléter/etil-acetát elegye) tisztítjuk, így a cím szerinti terméket sárga olajként (14 g) kapjuk. Tömegspektrum: M+ 270 (alapcsúcs 91). A C17H18O3 D összegképletnek megfelelő molekulasúly 270. 4
