201030. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oxa- és tiadiazolok, tiadiazinok és triazinok előállítására
HU 201030 B lenlétében. A (III) álalános képletű vegyületeket — a képletben Z, R és X jelentése a megadott — a megfelelő (VI) általános képletű savakból vagy ezek származékából állítjuk elő ismert módon. Az (I) általános képletű vegyületeket — a képletben Y, n, Z, R és R3 jelentése a megadott — és az intermediereket a reakcióelegyből ismert módon izoláljuk. A (II) általános képletű vegyületek — a képletben Y, n és Ü3 jelentése a megadott — ezek sói, észterei és védett származékai hasznos intermedierek. A gyógyászatiig elfogadható észterek lehetnek az 1-4 szénatomos alkilészterek és a benzil-alkohollal képzett észterek. Előnyös (I) általános képletű vegyületek azok, amelyeknek képletében Z jelentése R2CH(COOH)NH- általános képletű csoport. Ha Z jelentése R2CH(COOH)NH- általános képletű csoport, akkor az -NHCHRCO- képletű molekularész az (I) általános képletben előnyösen természetben előforduló aminosavból származik. A Z jelentésében előforduló karboxilcsoport előnyösen 1-4 szénatomos alkilésztere, például etilésztere formájában van jelen. Az alkilcsoportok lehetnek egyenes vagy elágazó szénláncú csoportok. R jelentése előnyösen 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 1-6 szénatomos amino-alkil-csoport, például metil- vagy amino-butilcsoport. R2 jelentése előnyösen n-propil- vagy fenil-etilcsoport. R8 és Rio jelentése előnyösen metilcsoport. Ha R3 jelentése alkilcsoport, ez lehet egyenes vagy elágazó szénláncú vagy mono-, bi- vagy tricikloalkil-csoport, például legfeljebb 10 szénatomot tartalmazó csoport. R3 jelentése előnyösen 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 3-10 szénatomos cikloalkilcsoport, különösen előnyösen 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport. R3 különösen terc-butil- vagy ciklohexilcsoportot jelent. Y jelentése előnyösen oxigénatom vagy különösen előnyösen kénatom. Előnyösen n értéke 0. Az Y tartalmú heterociklusos gyűrűn lévő karboxilcsoport előnyösen nem származéka formájában van jelen. Rt jelentése előnyösen hidrogénatom. Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyeknek képletében Z jelentése R2CH(COOH)NH- általános képletű csoport, Y jelentése kénatom, R jelentése metil- vagy aminobutil-csoport, n értéke 0, R2 jelentése n-propilvagy fenil-etil-csoport és R3 jelentése terc-butilcsoport, valamint ezek sói és észterei. Az (I) általános képletű vegyületek előnyös sói a 3 maleátok, a hidrokloridok, az ammóniumsók és a diciklohexil-ammónium-sók. Az (I) általános képletű vegyületek — a képletben Y, n, Z, R és R3 jelentése a megadott — egy vagy több aszimmetrikus szénatomot tartalmazhatnak és ezért optikai izomerekként és/vagy diasztereomer izomerekként lehetnek jelen. A diasztereoizomereket és az optikai izomerekét ismert módon választhatjuk szét. Előnyösek az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben az aszimmetrikus szénatom S-konfigurációjú. A találmány szerint előállított vegyületek előnyösebbek, mint a szerkezetileg közéi álló ismert vegyületek, mivel hatásosabbak, kevesebb mellékhatást okoznak, hosszabb ideig hatnak, könnyebben abszorbeálhatók, kevésbé toxikusak, a szervszövetekben másként oszlanak el, illetve egyéb előnyös tulajdonságokkal rendelkeznek. A találmányunk szerint előállított vegyületek az angiotenzint átalakító enzimet gátolják. A találmány szerint előállított vegyületek így tehát magas vérnyomásban szenvedő betegek kezelésére alkalmasak. A következő kísérletet végeztük. Spontán hipertenziós patkányok (SHRs) egy csoportját teljesen hozzászoktattunk minden vizsgálati eljáráshoz legalább három hetes gyakorlási idő alatt. Csak azokat a patkányokat használtuk a vizsgálathoz, amelyek normál érzékenységet mutattak a sztenderd vegyületre (Nifedipine, 10’5 mól/kg po). Az állatoknak a kísérlet időtartama alatt éjjel nem adtunk táplálékot, de szabadon fogyaszthattak vizet és 6%-os glükóz-oldatot. Tizenkét SHRs-t ketrecbe zártunk és meleg-levegős inkubátorba (30 ± 2 °C) helyeztünk 20 percre, ezután a pulzust faroknál mértük. A patkányok szisztolés vérnyomását a farok elülső részét körülvevő mandzsetta segítségével mértük. A farkot körülvevő mandzsettát automatikus szerkezettel fújtuk fel, és diagramfelvevő szerkezethez csatlakozott. Azt a pontot, amelynél a vérnyomás jel eltűnt a mandzsetta-rész felfújásakor, a szisztolés vérnyomás méréseként használtuk. A patkányokat ezután két hatos csoportra osztottuk úgy, hogy a két csoportnak körülbelül azonos volt a szisztolés vérnyomása. Mindkét csoportnak hidroklorotiazidot adagoltunk, 2xl0'5 mól/kg (po) mennyiségben. Az egyik csoportnál (kontroll) hordozó anyagot (polietilénglikol, 300 mólsúly; 1 ml/kg po) kapott, míg a másik csoportnak (vizsgált) a vizsgált vegyület polietilénglikolos oldatát (1 mlAg po) adagoltuk. A szisztolés vérnyomást 24 órával a vizsgált vegyület, illetve hordozóanyag beadása után mértük, A vegyületeket összehasonlítottuk captoprillal, enalaprillal és delaprillal. A következő vegyületeket vizsgáltuk a leírt módon és az alábbi eredményeket kaptuk: 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
