201030. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oxa- és tiadiazolok, tiadiazinok és triazinok előállítására
HU 201030 B A találmány tárgya eljárás új, előnyös, például ACE (mellékvese kéreg kivonat)-gátló hatással rendelkező oxa- és tiadiazolok, tiadiazinok és triazinok előállítására. Számos angiotenzin-átalakító enzim (ACE) inhibitor vált már ismertté; ilyeneket ír le például a 2.372.804. számú francia és a 0012401. számú európai szabadalmi leírás. A találmány szerint előállított vegyületeket az (I) általános képlet ábrázolja. Ebben Y jelentése kénatom, oxigénatom vagy NR9 általános képletű csoport — ahol ha Y kénatom vagy NR.9 általános képletű csoport, n értéke 1, ha Y oxigénatom vagy kénatom, n értéke 0, R9 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport —, R3 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-10 szénatomos cikloalkilcsoport, -SR10 általános képletű csoport, piridil-, furil-, morfolino-, -NR4R5 általános képletű csoport, fenil- vagy 7-10 szénatomos fenil-alkil-csoport, naftilcsoport, míg a rendcsoport adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, trifluor-metil-csoporttal, halogénatommal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, vagy -SRő általános képletű csoporttal lehet helyettesítve, Rő 1-4 szénatomos alkilcsoport, R4 jelentése hidrogénatom, Rs jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, Rio 1-4 szénatomos alkilcsoport, R jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy aminocsoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport, Z jelentése R2CH(COOH)NH- vagy RiSCH2- általános képletű csoport, — ahol Rí jelentése hidrogénatom vagy RsCO- általános képletű csoport, — ahol Rs jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, — R2 jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport vagy 7-10 szénatomos fenil-alkil-csoport —. A találmány szerinti eljárás magában foglalja az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatiig elfogadható sóinak, 1-4 szénatomos alkil- vagy 7-10 szénatomos fenil-alkil-észtereinek az előállítását is. A találmány szerint az (I) általános képletű vegyüleleket—a képletben Y, n, Z, R és R3 jelentése a megadott —, gyógyászatilag elfogadható sóit és említett észtereit úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet — a képletben Y, n és R3 jelentése a megadott —, sóját észterét vagy tautomer alakját egy (III) általános képletű, adott esetben védett vegyülettel — a képletben Zés R jelentése a megadott és X jelentése lehasadó csoport — reagáltatjuk, kívánt esetben egy kapott R konfigurációjú vegyületet S konfigurációjúvá alakítunk, az aminovédőcsoportot lehasítjuk, és kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületből a tiol- és/vagy karbonsav védőcsoportot vagy csoportokat eltávolítjuk, és/vagy egy (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható sóvá vagy észterré alakítunk, vagy pedig ezt a reakciót ellenkező irányban folytatjuk le. Az eljárásban a védőcsoport bármilyen ismert, a peptidszintézisek során használt védőcsoport lehet és ezeket a peptidszintézisnél ismert módon távolijuk el. Ilyen védőcsoport lehet például az 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkoxicsoport, így a terc-butii-oxi-csoport vagy a 7-12 szénatomos fenil-alkoxi-csoport, például a benzil-1 oxi-csoport. Ezeket a csoportokat hidrolízissel, például bázisos hidrolízissel vagy lehasítással, például trifluor-ecetsawal, vagy hidrogénezéssel, például csontszénre felvitt palládiummal távolijuk el. Az amino-védőcsoport lehet 2-7 szénatomos alkiloxi-karbonil-csoport, például terc-butil-oxi-karbonil-csoport vagy 8-13 szénatomos fenil-alkil-oxikarbonil-csoport, például benzil-oxi-karbonil-csoport. Előnyösen olyan kiindulási vegyületeket alkalmazunk, amelyekben a karboxilcsoport is védett. Az X szubsztituens lehet halogénatom, például bróm- vagy klóratom. A reakciót lefolytathatjuk a reakciókörülmények között inert oldószerben, például acetonitrilben 0-100 °C, előnyösen mintegy 30 °C hőmérsékleten. A reakciót előnyösen bázikus körülmények között, például trietil-amin vagy polivinil-piridin jelenlétében folytatjuk le. AzR-> S konfigurációátalakítást lefolytathatjuk a reakciókörülmények között inert oldószerben, például acetonitrilben 0 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen 20-30 °C hőmérsékleten. A reakciót lefolytathatjuk vízmentes körülmények között, például molekulaszitán és bázis, például pirrolidin jelenlétében. A sókat a szabad savnak vagy észterének, vagy a szabad bázisnak egy vagy több ekvivalensnyi mennyiségű megfelelő bázissal vagy savval való reagáltatásával állítjuk elő. A reakciót lefolytathatjuk oldószerben vagy olyan közegben, amelyben a só oldhatatlan, vagy olyan oldószerben, amelyben a só oldhatatlan, vagy olyan oldószerben, amelyben a só oldódik, például etanolban, tetrahidrofuránban vagy dietil-éterben, amelyeket vákuumban vagy pedig fagyasztva szárítással távolíthatunk el. A reakció lehet cserebomlási reakció vagy pedig lefolytathatjuk az eljárást ioncserélő gyantán is. Az (I) általános képletű vegyületek elfogadható sói az ismert sók. Az előzőekben ismertetett eljárásokban alkalmazott kiindulási vegyületek ismertek vagy ismert módon állíthatók elő. így például az olyan (II) általános képletű vegyületek, amelyeknek képletében n értéke 0, előállíthatók a (IV) általános képletű vegyületeknek — a képletben Y és R3 jelentése a megadott — vagy sójának glioxilsawal, ennek sójával, észterével vagy védett származékával való reagáltatása útján, például alkoholban, így etanolban szobahőmérsékleten. A (II) általános képletű vegyületek — a képletben Y és R3 jelentése a megadott és n értéke 0 — létezhetnek a (VII) általános képletű tautomer alakban — a képletben Y és R3 jelentése a megadott —, vagy ezek sójaként, észtereként vagy védett származékaként. Az olyan (II) általános képletű vegyületeket, amelyeknek képletében n értéke 1, úgy állítjuk elő, hogy a (IV) általános képletű vegyületet — a képletben Y és R3 jelentése a megadott — vagy sóját az (V) általános képletű vegyülettel — a képletben X jeletnése a megadott —, sójával, észterével vagy védett származékával reagáltatjuk például a reakciókörülmények között inert oldószerben, így benzolban 0-120 °C, előnyösen 0-25 °C hőmérsékleten bázis, például l,5-diazabiciklo[4.3.0]non-5-én je2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
