201026. lajstromszámú szabadalom • Eljárás biciklusos vegyületek és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 201026 B maradékot 70 g szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként hexánt, majd 2:98 arányig növekvő mennyiségű étert tartalmazó étenhexán elegyeket használunk. 4,86 g (23,8 mmól, 40%) l,l-dimetil-5- metoxi-indán-6-karboxaldchidet kapunk. A termék hexános kristályosítás után 51-52 °C-on olvadó fehér szilárd anyag. Elemzés a C13H16O2 képlet alapján: számított: C: 76,44, H: 7,89%, talált: C: 76,23, H: 7,81%. (b) 4,25 g (20,8 mmól) l,l-dimetil-5-metoxi-indán-6-karboxaldehid 25 ml metilén-kloriddal készített oldatához jeges hűtés közben 22 ml 1 mólos metilén-kloridos bór-tribromid oldatot ( = 22,0 mmól bór-tribromid) adunk. A reakdóelegyet 1 órán át keverjük, majd 100 ml jeges vízbe öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 50 g szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként hexánt használunk. 3,37 g (17,7 mmól, 85%) l,l-dimetil-5-hidroxi-indán-6-karboxaldehidct kapunk. A fehér szilárd anyag 40-40,5 °C-on olvad. Elemzés a C12H14O2 képlet alapján: számított: C: 75,76, H: 7,42%, talált: C: 75,62, H: 7,42%. (c) 3,1 g (16,3 mmól) l,l-dimetil-5-hidroxi-indán-6-karboxaldehid és 3,1 g (17,4 mmól) N-brómszukcinimid 50 ml metilén-kloriddal készített oldatát 2 napig szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyhez 50 ml vizet adunk. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 20 g szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként hexánt, majd 2:98 arányig növekvő mennyiségű étert tartalmazó étenhexán elegyeket használunk. 4,0 g (14,8 mmól, 91%) 4-bróm-l,l-dimetil-5-hidroxi-indán- 6-karboxaldehidet kapunk. A termék etanolos kristályosítás után 77,5-78,5 °C-on olvadó sárga kristályokat képez. Elemzés a C12H13B1O2 képlet alapján: számított: C: 53,55, H: 4,87%, talált: C: 53,31, H: 4,86%. 7. példa A 3. példában kiindulási anyagként felhasznált benzaldehid-származékot a következőképpen állítjuk elő: (a) 51,0 g (0,26 mól) 2-(3-metoxi-fenoxi)-ecetsav-metil-észter 750 ml éterrel készített oldatába jeges vizes hűtés közben 22 ml 2,9 mólos éteres metil-magnézium-bromid oldatát (= 0,65 mmól metil-magnézium-bromid) csepegtetünk. Fél óra elteltével a reakcióelegyet 500 ml 2 n vizes sósavoldatba öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot csökkentett nyomáson desztilláljuk. Színtelen olaj formájában 49,0 g (0,25 mól, 96%) l-(3-metoxi-fenoxi)-2-metil-2-propanolt kapunk; fp.: 115-135 °C/33 Pa. (b) Az (a) lépés szerint kapott alkohol mintáját p-nitro-benzoát-észterévé alakijuk. Az észter 84- 86 °C-on olvad. Elemzés a C18H19NO6 képlet alapján: számított: C: 62,60, H: 555, N: 4,06%; talált: C: 62,82, H: 5,61, N: 4,04%. (c) 50 g (0552 mól) foszfor-pentoxid 500 ml metán-szulfonsawal készített oldatába 30 perc alatt 20 9 g (0,101 mól) l-(3-metoxi-fenoxi)-2-metil-2-propanolt csepegtetünk. A reakcióelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keveijük, majd 15 liter jeges vízbe öntjük, és éterrel extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 500g szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként hexánt, majd 10:90 arányig növekvő mennyiségű étert tartalmazó étenhexán elegyeket használunk. 13,2 g (74,06 mmól, 72%) 23-dihidro-6-metoxi-35-dimetil-benzofuránt kapunk, ezt az anyagot 75 ml toluolban oldjuk, és az oldathoz 8,12 g (0,11 mól) dimetil-formamidot adunk. Az elegybe jeges vizes hűtés közben 14,23 g (92,8 mmól) foszfor-oxi-kloridot csepegtetünk. A reakdóelegyet 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük és 300 ml 2 n vizes nátrium-hidroxid oldatba öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, 1 n vizes sósavoldattal, vízzel, végül telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 150 g szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként hexánt, majd 25-75 arányig növekvő mennyiségű étert tartalmazó étenhexán elegyeket használunk. 105 g (49,9 mmól, 68%) 2,3-dihidro-6- metoxi-3,3-dimetÚ-5-benzofurán-karboxaldehidet kapunk. A fehér, kristályos anyag 75-76 °C-on olvad. Elemzés a C12H14O3 képlet alapján: számított: C: 69,89, H: 6,84%, talált: C: 69,92, H: 6,74%. (d) 10,4 g (50,4 mmól) 23-dihidro-6-metoxi-3,3- dimetil-5-benzofurán-karboxaldehid 250 ml metilén-kloriddal készített, -78 °C-os oldatába 51,0 ml 1 mólos metilén-kloridos bór-tribromid oldatot ( = 51,0 mmól bór-tribromid) csepegtetünk. A reakdóelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, és 1 napig keveijük. Az elegyet 500 ml vízbe öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, telített vizes nátriumhidrogén-karbonát oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 250 g szilikagélen kromatografáljuk eluálószerként 2:1 arányú hexán:metilén-klorid elegyet, majd növekvő mennyiségű metilén-kloridot tartalmazó hexán:metilén-klorid elegyeket, végül metilén-kloridot használunk. 5,77 g (30,0 mól, 59%) 25*dihidro-6-hidro»-35'dimetil- 5-benzofurán-karboxaldehidet akpunk. A fehér szilárd anyag 100-102 °C-on olvad. Elemzés a C11H12O3 képlet alapján: számított: C: 68,74, H: 6,29%, talált: C: 68,75, H: 6,29%. (e) 5,27 g (27,4 mmól) 25-dihidro-6-hidroxi-35- dimetil-5-benzofurán-karboxaldehid és 5,86 g (32,9 mmól) N-bróm-szukdnimid 135 ml metilén-kloriddal készített oldatát 3 órán át szobahőmérsékleten keveijük. Az elegyhez400 ml vizet adunk. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 150 g szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 20:80 aránytól 40:60 arányig növekvő mennyiségű étert tartalmazó étenhexán elegyeket használunk. 7,0 g (25,8 mmól, 94%) 7-bróm-25-dihidro-6-hidroxi-35-dimetil-5-benzofurán-karbox aldehidet kapunk. A termék mintája toluolos kristályosítás után 152-154 °C-on olvad. Elemzés a C11H11B1O3 képlet alapján: számított: C: 48,73, H: 4,09%, talált: C: 48,87, H: 4,12%. 10 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
