201026. lajstromszámú szabadalom • Eljárás biciklusos vegyületek és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 201026 B rítottuk. 1. példa 3,5-Diamino-N-[2-(/2-[(/6-bróm-23-diMciro-5 -hidroxi-l,l-dimetil-lH-inden-4-il/-metil)-amino] -etiV-metil-amino)-etil]-6-klór-pirazin-karboxam id előállítása (a) 1,82 g (6,32 mmól) 3,5-diamino-N-[2-(/2-amino-eti]/-metil-amino)-etil]-ó-klór-pirazin-kar boxamid (A vegyület), 1,70 g (632 mmól) 6-bróml,l-dimetil-5-hidroxi-indán-4-karboxaIdehid (B 10 vegyület), 70 ml etanol és 10 ml metilén-kloríd elegyét 1 órán át szobahőmérsékleten keveijük. Az elegyhez 0,29 g (7,58 mmól) nátrium-bórhidridet adunk, és az elegyet még 15 percig keveijük. Az oldatot bepároljuk, és a maradékot víz és metilén- 15 klorid között meg06zlatjuk. A szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 150 g szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 0,2:3:96,8 arányú ammónium-hidroxid:metanol:metilén-klorid elegyet használunk. A terméket éterrel eldörzsöljük. 20 2,62 g (4,84 mmól, 77%) dm szerinti vegyületet kapunk; op.: 134-136 °C. Elemzés a C22H3iBrClN702 képlet alapján: számított: C: 48,85, H: 5,78, N: 18,13%, talált: C: 48,87, H: 5,79, N: 18,15%. 25 (b) Az (a) lépés szerint kapott terméket metanolban hidrokloridjává alakítjuk. A só 173-175 °C- on olvad. Elemzés a C22H3iBrClN702.2HC1. IH2O képalaniÁti* 'V) számított: C: 41,82, H: 538, N: 1532%, talált: C: 41,99, H: 5,40, N: 15,62%. (c) A kiindulási anyagként felhasznált „A vegyületet a következőképpen állítjuk elő: 84,Og (0,744 mól) N-(2-amino-etil)-N-metil-l,2- 35 etán-diamin (a 3301.472. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban közöltek szerint előállított vegyület) 700 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához keverés közben, 13 óra alatt 10 részletben 88,6 g (0372 mól) l-(33-diamino-6-klór-pi- 40 razinoil)-iinidazolt adunk. A reakdóelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd szűrjük, és a szűrletet 300 ml végtérfogatra bepároljuk. Az oldatot erélyes keverés közben 1,4 liter éterbe cse-7 pegtetjük. A kivált szilárd anyagot leszfiijük, éterrel 'mossuk és szárítjuk. 743 g (0,258 mól, 70%) 33- diamino-N-[2-(/2-amino-etil/-nietil-ainino)-etil]-6 -klór-pirazin-karboxamidot kapunk. A termék mintáját szilikagélen átszűrjük, és ammóniával telített 5:95 arányú metanol: metilén-klorid eleggyel eluáljuk. Az így tisztított tennék 138-1393 °C-on olvad Elemzés a C10H18ÖN7O képlet alapján: számított: C: 41,74, H: 631, N: 34,07%, talált- C: 4133, H: 6,15, N: 33,72%. (d) A kiindulási anyagként felhasznált „B vegyületet a következőképpen állítjuk elő: 7,87 g (32,6 mmól) 6-bróm- l,l-dimetil-indán-5- ol (a 2.067.195A. sz. közzétett nagy-britanniai szabadalmi bejelentésben leírtak szerint előállított vegyület), 7,16 g (51,0 mmól) hexametilén-tetramin és 100 ml trifluor-ecetsav elegyét 5 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük és 300 ml vízzel hígítjuk. A vizes maradékot metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen (100 g) kromatografáljuk, eluálószerként hexánt, majd 1:99 arányig növekvő mennyiségű étert tartalmazó étenhexán elegyeket használunk. 1,7 g (632 mmól, 19%) 6-bróm-l,l-dimetil-5-hidroxi- indán-4- karboxaldehidet kapunk. A halványsárga szilárd anyag 142-143 °C-on olvad Elemzés a Ci2Hi3Br02 képlet alapján: számított: C: 5335, H: 4,87%, talált: C: 5338, H: 4,87%. 2-5. példa Az 1. példában leírt eljárással állítjuk elő az I. táblázatban felsorolt (ni) általános képletű vegyületeket (a képletben R1 (IV) képletű csoportot, A klóratomot, R4 metil csoportot, R hidrogénatomot és R2 brómatomot jelent, és X és m jelentése az I. táblázatban megadott) a megfelelő (IX) általános képletű benzaldehid-származékokból, ahol Rs CHO- csoportot és R6 brómatomot jelent, míg X és m jelentése az I. táblázatban megadott. 8 I. táblázat A példa száma X M Op.#C (bázis) Hozam % Só Op.#C (só) 2. ch2 1 141-142 68 di-HCl 164-165 3. 0 1 131-132 27 oxalát 160-161 4. 0 2 1433-1443 86 di-HCl 205-207 5. 0 3 1393-1403 79 di-HCl 171-173 6. példa A 2. példában kiindulási anyagként felhasznált benzaldehid-szánnazékot a következőképpen állítjuk elő: (a) 10,60 g (60,0 mmól) 5-metoxi-l,l-dimetil-indán (a 2.067.195A. sz. közzétett nagy-britanniai szabadalmi bejelentésben leírtak szerint előállított 65 vegyület) és 63 g (90,0 mmól) dimetil-formamid elegyéhez 113 g (75,0 mmól) foszfor-oxi-kloridot adunk. Az elegyet 5 órán át 100 °C-on tartjuk. Ezután az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük és 100 g jégre öntjük. A vizes elegyet éterrel extraháljuk. A szerves fázist telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A 60
