201023. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kondenzált pirazol-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 201023 B leno[ l,2-c]pirazol-nátriumsót kapunk. Op.: 270 °C (bomlik). 6. példa 3,14 g l-metil-3-metil-szulfinil-acetil-3b,4,5,6- tetrahidro-lH-acenaftileno[l,2-c]pirazolt feloldunk 150 ml vízmentes tetrahidrofuránban és az oldatot keverés közben, lassú ütemben hozzáadjuk 0,48 g 50%-os nátrium-hidrid 25 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához nitrogéngáz légkörben, szobahőmérsékleten. Az elegyhez30 perc elteltével cseppenként hozzáadunk 2,13 g metil-jodidot és a reakcióelegyet keverés közben 6 óra hosszat szobahőmérsékleten tartjuk. Ezután a reakcióelegyet szüljük, és a szűrletet átengedjük egy SÍO2 oszlopon. Eluálásra tetrahidrofuránt használunk és a tisztított eluátumot vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot diklór-metán/izopropil-éter-elegyből kikristályosítjuk és így 1,4 g (RS)-l-metil-3-(2-metil-szulfinil-propanoil)-3b,4 ,5,6-tetrahidro-lH-acenaftileno[l,2-c]pirazolt kapunk. Op.: 142-158 °C. 7. példa 7,4 g 50%-os nátrium-hidrid 50 ml vízmentes dioxánnal készített szuszpenziójához nitrogéngáz légkörben hozzáadunk 34,5 g dietil-oxalátot 20 ml vízmentes dioxánban oldva és utána 20,4 g 130 ml vízmentes dioxánban oldott 2a,3,4,5-tetrahidroacenaftén-l-ont keverés közben szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet körülbelül 25 °C és körülbelül 45 °C közötti hőmérsékleten 4 óra hosszat keverjük, utána 1500 ml jeges vízzel hígítjuk és 2 normál HCI-oldattal 4 pH-ra savanyítjuk. A kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk és utána metanolos kezeléssel tisztítjuk. Ily módon 30,8 g 2- etoxalil-2a,3,4,5-tetrahidro-acenaftén-l-on vegyületet kapunk. Op.: 92-94°C. A kapott vegyületet 5,7 g metil-hidrazinnal reagáltatjuk 300 ml ecetsavban 50 °C-on 1 óra hosszat. Lehűlés után a reakcióelegyet jeges vízzel hígítjuk, a kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük és vízzel mossuk, majd vákuumban szárítjuk. A kapott terméket SÍO2 oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk és az eluálást 90:10 arányú hexán/etil-acetáteleggyel végezzük. Utána 80:20 arányú hexán/etilacetát-eleggyel újabb eluálást végzünk és így 19,8 g 3- etoxi-karbonil-l-metil-3b, 4, 5, 6-tetrahidro-lH- acenaftileno[l,2-c]pirazolt kapunk. Op.: 115-117 °C. 3,2 g ily módon előállított vegyületet ezután 48 ml acetonitrillel reagáltatunk 22 ml dioxánban 1,1 g 50%-os nátrium-hidrid jelenlétében keverés közben 60 °C-on 45 percig. Lehűlés után a reakcióelegyet jeges vízzel hígítjuk, és citromsavval 4-es pH-ra savanyítjuk. A kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük és vízzel semlegesre mossuk, majd metanolból kikristályosítjuk. íly módon 2,1 g 3-(l-metil- 3b,4,5,6-tetrahidro-lH-acenaftileno[l,2-c]pirazol -3-il)-3-oxo-propánnitrilt kapunk. Op.: 225-227 °C. A fent leírt módon járunk el és így a következő vegyületeket állítjuk elő: 3-(l-fenil-3b,4,5,6-tetrahidro-lH-acenaftileno 11 [l,2-c]pirazol-3-il)-3-oxo-propán-nitril, op.: 143- 146 °C; 3-(9-klór-l-metil-3b,4,5,6-tetrahidro-lH-acena ftileno[l,2-c]pirazol-3-il)-3-oxo propán-nitril; 3-(9-klór-l-metil-3b,4,5,6-tetrahidro-lH-acena ftileno[l,2-c]pirazol-3-il)-3-oxo-propán-nitril; 3-(9-metoxi~l-metil-3b,4,5,6-tetrahidro-lH-ac enaftileno[l,2-c]pirazol-3-il)-3-oxo-propán-nitril, op.: 230-233 °C; 3-(l,9-dimetil-3b,4,5,6-tetrahidrol-lH-acenafti leno[l,2-c]pirazol-3-il)-3-oxo-propán-nitril; és a 3-(l-etil-3b,4,5,6-tetrahidro-lH-acenaftileno[l ,2-c]pirazol-3-il)-3-oxo-propán-nitril. 8. példa 1,95 g 3-(l-metil-3b,4,5,6-tetrahidro-lH-acenaftileno[l,2-c]pirazol-3-il)-3-oxo-propán-nitrilt 0,8 g fenil-izocianáttal reagáltatunk 0,75 g trietil-amin jelenlétében 20 ml dimetil-formamidban keverés közben 25-30 °C-on 90 percig. A reakcióelegyet jeges vízzel hígítjuk, HCI-oldattal 2 pH-ra savanyjuk, és a kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük és vízzel mossuk, majd diklór-metán/metanol-elegyből kikristályosítjuk. íly módon 1,8 g 2-ciano-3-(lmetil-3b,4,5,6-tetrahidro-lH-acenaftileno[l,2-c]p irazol-3-il)-N-fenil-3-oxo-propán-amidot kapunk. Op.: 267-270 °C. NMR (DMSO-de + CDCI3) 5 ppm: 3,61 (dd) 1H, C-3b proton), 4,18 (S) (3H,CH3), 6,9-7,7 (m) (8H, aromás protonok), 9,95 (bs) (1H, -CONH-). A fent leírt módon járunk el és így a következő vegyületeket állítjuk elő: 2-ciano-3-(l-fenil-3b,4,5,6-tetrahidro-lH-acen aftileno[l,2-c]pirazol-3-il)-N-fenil-3-oxo-propánamid, op. 250-252 °C; 2-ciano-3-(9-k!6r-l-metil-3b,4,5,6-tetrahidrolH-acenaftileno[l,2-c]pirazol-3-il)-N-fenil-3-oxo -propán-amid, op.: 275-278 °C; 2-ciano-3-(9-metoxi-l-metil-3b,4,5,6-tetrahidr o-lH-acenaftileno[l,2-c]pirazol-3-il)-N-fenil-3-o xo-propán-amid, op.: 275-277 °C; 2-ciano-3-(l-etil-3b,4,5,6-tetrahidro-lH-acena ftileno[l,2-c]pirazol-3-il-N-fenil-3-oxo-propán-a mid; 2-ciano-3-(7-metoxi-l-metil-3b,4,5,6-tetrahidr o-lH-acenaftileno[l,2-c]pirazol-3-il-N-fenil-3-ox o-propán-amid. 9. példa A 8. példában leírt módon járunk el és a megfelelő izocianátokat használjuk, így a következő vegyületeket állíthatjuk elő: N-(4-klór-fenil)-2-ciano-3-(l-metil-3b,4,5,6-tet rahidro-lH-acenaftileno[l,2-c]pirazol-3-il)-N-fen il-3-oxo-propán-amid, op.: 275-278 °C; N-(3-klór-fenil)-2-ciano-3-(l-metil-3b,4,5,6-tet rahidro-lH-acenaftileno[l,2-c]pirazol-3-il)-N-fen il-3-oxo-propán-amid, op.: 275-278 °C; 2-ciano-N-(4-fluor-fenil)-3-(l-metil-3b,4,5,6-te trahidro-lH-acenaftileno[l,2-c]pirazol-3-il)-N-fe nil-3-oxo-propán-amid, op.: 289-290 °C; 2-ciano-N-(4-metoxi-fenil)-3-(l-metil-3b,4,5,6- tetrahidro-lH-acenaftileno[l,2-c]pirazol-3-il)-N- fenil-3-oxo-propán-amid, op.: 258-261 °C; 2-ciano-N-(4-metil-fenil)-3-(l-metil-3b,4,5,6-t 12 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
