201023. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kondenzált pirazol-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

HU 201023 B

etrahidro-lH-acenaftileno[l,2-c]pirazoI-3-il)-N-f

enil-3-oxo-propán-amid;

2-ciano-3-(l-metil-3b,4,5,6-tetrahidro-lH-ace naftileno[l,2-c]pirazol-3-il)-N-(3-trifluor-metil-fe niI)-3-oxo-propán-amid; op.: 275-276 °C;

N-butil-2-ciano-3-(l-metil-3b,4,5,6-tetrahidrolH-acenaftileno[l,2-c]pirazol-3-il)-N-fenil-3-oxo -propán-amid, op.: 300 °C (bomlik);

2-ciano-N-(3-fluor-fenil)-3-(l-metil-3b,4,5,6-te

trahidro-lH-acenaftileno[l,2-c]pirazol-3-il)-N-fe

nil-3-oxo-propán-amid;

2-ciano-N-(3-metoxi-fenil)-3-(l-metil-3b,4,5,6- tetrahidro-lH-acenaftileno[í,2-c]pirazol-3-il)-N- fenil-3-oxo-propán-amid;

2-ciano-N-(3-nitro-fenil)-3-(l-metil-3b,4,5,6-te trahidro-lH-acenaftileno[l,2-c]pirazol-3-il)-3-ox

o-propán-amid, op.: 251-253 °C;

N-(3-bróm-fenil)-2-ciano-3-(l-metil-3b,4,5,6-t

etrahidro-lH-acenaftileno[l,2-c]pirazol-3-il)-3-o

xo-propán-amid;

N-(3-klór-fenil)-2-ciano-3-(9-metoxi-l-metil-3

b,4,5,6-tetrahidro-lH-acenaftileno[l,2-c]pirazol-3-il)-3-oxo-propán-amid;

2-ciano-N-(4-fluor-fenil)-3-(9-metoxi-l-metil-3b,4,5,6-tetrahidro-lH-acenaftileno[l,2-c]pirazol-3-il)-3-oxo-propán-amid;

2-ciano-N-(3-fluor-fenil)-3-(9-metoxi-l-metil-3b,4,5,6-tetrahidro-lH-acenaftileno[l,2-c]pirazol-3-il)-3-oxo-propán-amid;

N-benzil-2-ciano-3-(9-metoxi-l-metil-3b,4,5,6- tetrahidro-lH-acenaftiIeno[l,2-c]pirazol-3-il)-3- oxo-propán-amid;

2-ciano-3-(9-metoxi-l-metil~lH-acenaftileno[

1.2- c]pirazol-3-il)-N-(3-metil-fenil)-3-oxo-propá n-amid;

N-(2-klór-fenil)-2-ciano-3-(l-metil-lH-acena

ftileno[l,2-c]pirazol-3-il)-3-oxo-propán-amid;

2-ciano-N-(3-metil-feniI)-3-(l-metil--lH-acen aftileno[l,2-c]pirazol-3-il)-3-oxo-propán-amid; op.: 245-250 °C;

2-ciano-N-etil-3-(l-metiI--lH-acenaftileno[l,2-c]pirazol-3-il)-3-oxo-propán-amid;

N-benzil-2-ciano-3-(l-metil-lH-acenaftileno[

1.2- c]pirazol-3-il)-3-oxo-propán-amid; op.: 266- 268 °C;

N-terc-butil-2-ciano-3-(l-metiI-lH-acenaftile no[l,2-c]pirazol-3-il)-3-oxo-propán-amid; és a

2-ciano-3-(l-metil-lH-acenaftileno[l,2-c]pira

zol-3-il)-N-metil-3-oxo-propán-amid.

10. példa

4,1 g acenaftén-l-ont (JACS, 62,432,1940) reagáltatunk 4,2 g dietil-oxaláttal 280 ml vízmentes etanolban, amely nátrium-etoxidot tartalmaz (0,66 g nátriumból készítve), szobahőmérsékleten 2 óra hosszat. A csapadékot ezután szűréssel elkülönítjük és hexánnal mossuk, utána pedig vízben oldjuk. A vizes oldatot 4-es pH-ra savanyítjuk citromsavval, és a kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük, majd vízzel mossuk és kloroform/hexánelegyből kikristályosítjuk. ílymódon 45,1 g 2-etoxalil-acenaftén-l-ont kapunk, amelynek az olvadáspontja 101- 103 °C. A vegyületet 1,3 g metil-hidraziddal reagáltatjuk 110 ml ecetsavban 60 °C-on 4 óra hosszat. Lehűlés után a reakcióelegyet jeges vízzel hígítjuk,

13

és etil-acetáttal extraháljuk.

A szerves oldatot vákuumban szárazra pároljuk és a maradékot oszlopon tisztítjuk. Az eluálást 1:1 arányú hexán/etil-acetát-eleggyel végezzük és így 3 g 3-etoxi-karbonil-l-metil-lH-acenaftileno[l,2- cjpirazolt kapunk, amely 107-109 °C-on olvad. A vegyületet hidrolizáljuk olymódon, hogy 1%-os KOH-oldattal melegítjük 5,5 ml 95%-os etanolban visszafolyatási hőmérsékleten 30 percig. A reakcióelegyet jeges vízzel hígítjuk, és 37%-os HCl-oldattal 3-as pH-ra savanyítjuk. A kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk, és kloroform/etanolelegyből kikristályosítjuk. ílymódon 1- metil-lH-acenaftileno[l,2-c]pirazol-3-karbonsav at kapunk, amely 220 °C-on bomlás közben olvad. A kapott 2,4 g karbonsavat 13 ml tionil-kloriddal reagáltatjuk 150 ml dioxánban visszafolyatási hőmérsékleten 2 óra hosszat. Lehűlés után az oldatot vákuumban szárazra pároljuk, és így 2,6 g 1-metillH-acenaftileno[l,2-c]pirazol-3-karbonil-kloridot kapunk. A nyers terméket feloldjuk 55 ml vízmentes dioxánban, és 20 percig reagáltatjuk keverés közben szobahőmérsékleten 1,7 g ciano-acetanilidkarbanionnal, amelyet 0,62 g 50%-os nátrium-hidriddel 30 ml vízmentes dimetil-formamidban szobahőmérsékleten való kezeléssel kapunk. A reakcióelegyet ezután jeges vízzel hígítjuk és 1 normál HCl-oldattal 1 pH-ra savanyítjuk.

A kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük, kloroformban oldjuk, utána a szerves oldatot 1 normál HCl-oldattal és vízzel semlegesre mossuk, végül kloroform/etanol-elegyből kikristályosítjuk. íly módon 3,1 g 2-ciano-3-(l-metil-lH-acenaftileno[l,2- c]pirazol-3-il)-N-fenil-3-oxo-propán-amidot kapunk. Op.: 275-278 °C.

NMR (CDCb) ppm: 4,30 (S) (3H, -CH3), 7,10- 8,20 (m) (12H, fenil-protonok + -CONH-), 16,5 (s) (1H, -OH enol).

A fent leírt módon járunk el és a következő vegyületeket állíthatjuk elő:

2-ciano-3-(l-metil--lH-acenaftileno[l,2-c]pira zol-3-il)-N-fenil-3-oxo-propán-amid, Op.: 267-270 °C;

N-benzil-2-ciano-3-(l-metil-lH-acenaftileno[l

,2-c]pirazol-3-il)-2-oxo-propán-amid.

11. példa

1 g 2-ciano-3-(l-metil-3b,4,5,6-tetrahidro-lH- acenaftileno[l,2-c]pirazol-3-il)-3-oxo-propánsavetilésztert 1,4 ml anilinnel reagáltatunk 100 ml xilolban visszafolyatási hőmérsékleten 48 óra hoszszat. Lehűlés után a kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük, xilollal mossuk és utána diklór-metán/metanol-elegyből kikristályosítjuk. íly módon 0,6 g 2-ciano-3-(l-metil-3b,4,5,6-tetrahidro-lH- acenafti!eno[l,2-c]pirazol-3-il)-N-fenil-3-oxo-pro pán-amidot kapunk. Op.: 267-270 °C.

Hasonló módon állíthatjuk elő a következő vegyületeket is a megfelelő kiindulási anyagokból:

2-ciano-3-(l-metil-lH-acenaftileno[l,2-c]pira zol-3-il)-N-(4-trifluor-metil-fenil)-3-oxo-propánamid; és a

2-ciano-3-(l-metil-lH-acenaftileno[l,2-c]pira zol-3-il)-N-fenil-3-oxo-propán-amid, op.: 275-278 °C.

14

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

8