201020. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új naftilszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 201020 B datból éteres sósavval kicsapjuk és acetonból átkristályosítjuk. Kitermelés: 0,67 g (34,7%). Olvadáspont: 130-132 °C. Elemi összetétel: számított: C: 69,62, H: 7,20, N: 5,80, Cl: 7,34%, talált: C: 69,53, H: 7,46, N: 5,84, Cl: 7,64%. 2. példa 2-[N-Metil-N-((-naft-2-il)-prop-2-il)-amino-p rop-3-il]-6,7-dimetoxi-l,23,4-tetraliidroizokinoli n-1-on-hidroklorid 0,83 g (4 mmól) 6,7-dimetoxi-1^3,4-tetrahidroizokinolin-l-ont 15 ml dimetil-formamidban feloldunk, és az oldathoz keverés közben 0,49 g (4,4 mmól) kálium-terc-butilátot adunk. A káliumsó exoterm reakció után (körülbelül 40 °C-ig) körülbelül 30 perc mülva kiválik. A reakcióelegyet 0 °C- ra lehűtjük és 1,4 g (4,4 mmól) 3-[N-metil-(naft-2- il)-prop-2-il-amino]-propil-bromidot adunk hozzá. Az elegyet 4 óra múlva fenti hőmérsékleten jeges vízbe öntjük és etil-acetáttal kirázzuk. A szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, vákuumban bepároljuk és a maradékot kovasavgél-oszlopon (0,063-0,2 mm) először metilén-dikloriddal, majd 5%-ig növekvő mennyiségben etanolt tartalmazó metilén-dikloríddal tisztítjuk. A terméket acetonban oldjuk, a hidrokloridot éteres sósavval kicsapjuk és acetonból átkristályosítjuk. Kitermelés: 0,65 g (33,7%). Olvadáspont: 133-135 °C. Elemi összetétel: számított: C: 69,62, H: 7,30, N: 5,80, Cl: 7,34%, talált: C: 69,35, H: 7,41, N: 5,89, Cl: 7,52%. 3. példa 2-[N-Metil-N-((5-metil-6-metaxi-naft-2-il)-et-2-il)-amino-prop-3-il]-6,7-dimetoxi-l,23,4-tetrah idroizokinolin-l-on-Údroklorid 0,83 g (4 mmól) 6,7-dimetoxi-lA3,4-tetrahidroizoldnolin-l-ont 15 ml dimetil-formamidban feloldunk, és az oldathoz keverés közben 0,49 g (4,4 mmól) kálium-terc-butilátot adunk. A káliumsó exoterm reakció után (körülbelül 40 °C-ig) körülbelül 30 perc múlva kiválik. Az elegyet 0 °C-ra lehűtjük és 1,9 g (4,4 mmól) benzolszulfonsav-3-[N- metil-((5-metil-6-metoxi-naft-2-il)-et-2-il)-propil -aminoj-propil-észtert adunk hozzá. A reakcióeleget 4 órán át a fenti hőmérsékleten tartjuk, majd jeges vízbe öntjük és etil-acetáttal kirázzuk. A szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, vákuumban bepároljuk és kovasavgél-oszlopon (0,063-0,02 mm) először metiléndikloriddal, majd 5%-ig növekvő mennyiségben etanolt tartalmazó metilén-dikloríddal tisztítjuk. A termék acetonos oldatából a hidrokloridot éteres sósavval kicsapjuk és acetonból átkristályosítjuk. Kitermelés: 0,45 g (21,9%). Olvadáspont: 187-189 °C. Elemi összetétel: számított: C: 67,89, H: 7,27, N: 5,46, Cl: 7,91%, talált: C: 67,70, H: 7,28, N: 5,44, Cl.: 6,88%. 4. példa 13 3-[N-Metil-N-((6-metoxi-naft-2-il)-et-2-il)-ami no-prop-3-il]-7,8-dimetoxi-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on 0,66 g (23 mmól) 2-(2-bróm-etil)-6-metoxi-naftalin és 1,46 g (5 mmól) 3-(N-metil-amino-prop-3- il)-7,8-dimetoxi-13,43-tetrahidro-2H-3-benzaze pin-2-on keverékét 90 percig 101 °C-on tartjuk. A nyersterméket lehűtjük és 70 g alumínium-oxidon (semleges, II—III aktivitású) először metilén-dikloríddal, majd 0,25%-ig növekedő mennyiségben etanolt tartalmazó metilén-dikloríddal tisztítjuk. Kitermelés: 0,45 g (37,8%). Olvadáspont: 93-96 °C. Elemi összetétel: számított: C: 73,08, H: 7,61, N: 5,88%, talált: C: 73,20, H: 7,58, N: 5,71%. 5. példa 2-[N-Metil-N-((naft-2-oa)-but-4-il)-amino-pr op-3-il]-7,8-dimetoxi-l,23,4-tetrahidroizokinolin -1-on-hidroklorid 1,05 g (4 mmól) 2-(2-formil-etil)-6,7-dimetoxi- 1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-l-ont és 0,92 g (4 mmól) N-metil-4-(naft-2-oxi)-butil-amint 50 ml etanolban, 0,2 g 10%-os palládium/szén jelenlétében 70 °C-on és 5 bar nyomáson a számított mennyiségű hidrogén felvételéig hidrogénezünk. Ezután a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. A termék acetonos oldatából a hidrokloridot éteres sósavval kicsapjuk és aceton/éter keverékéből átkristályosítjuk. Kitermelés: 0,6 g (60%). Olvadáspont: 135-136 °C. Elemi összetétel: számított: C: 67,89, H: 7,27, N: 5,46, Cl: 6,91%, talált: C: 67,81, H: 7,22, N: 5,42, Cl: 6,79%. A redukciót nátrium-bór-hidriddel etanolban, szobahőmérsékleten vagy a reakciókeverék forráspontján is elvégezhetjük. 2-[N-Metil-N-((2-metil-naft-l-il)-metil)-aminoprop-3-UJ-6,7-dimetaxi-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin - 1-on-hidroklorid a) 2-[N-Metil-N-(2-metil-nqft-l-il)-amido-prop- 3-il]-6,7-dimetcai-l,2,3,4-tetrahidmizokinolin-l-on 0,82 g (4,4 mmól) 2-metil-l-naftoesav 20 ml dimetil-formamiddal készített oldatához 0,71 g (4,4 mmól) N,N,-karbonil-diimidazolt adunk. A sav imidazolidja körülbelül 30 perc alatt, szénsav fejlődése közben képződik. A reakciókeverékhez 1,06 g (4 mmól) 2-[N-metil-amino-prop-3-il]-6,7-dimetoxi- 1^3,4-tetrahidroizokinolin-l-ont adunk, és az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert vákuumban lepároljuk, a maradékot 2 m nátrium-hidroríd és metilén-diklorid keverékéven feloldjuk. A szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Kitermelés (nyerstermék): 13 g (67,3%). b) 2-[N-Metil-N-((2-metil-naft-l-il)-metil)-amino-prop-3-ilJ-ó, 7-dimetaxi-1,2,3,4-tetrahidmizokin olin-l-on-hidrokloríd 13 g (3 mmól) 2-[N-metil-N-(2-metil-naft-l-il)amido-prop-3-il]-6,7-dimetoxi-133>4-tetrahidroi zokinolin-l-on 50 ml tetrahidrofuránnal készített 14 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
