201020. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új naftilszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 201020 B oldatához 4,5 ml 1 mólos tetrahidrofurános borántetrahidrofiirán komplexet adunk, és az elegyhez keverés közben szobahőmérsékleten 0,55 ml (45 mmól) bórtrifluorid-dietiléterát-komplexet csepegtetünk. 3 óra reakcióidő után az elegyhez 5 ml 6 m sósavat adunk, 1/2 órán át visszafolyatással melegítjük és az oldószert vákuumban lepároljuk. A visszamaradó vizes részt 2 m nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk és metilén-dikloriddal kirázzuk. A szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, vákuumban bepároljuk és kovasavgél-oszlopon (0,063-0,2 mm) először metiléndikloriddal, majd 5%-ig növekvő mennyiségben etanolt tartalmazó metilén-dikloriddal tisztítjuk. A termék acetonos oldatából a hidrokloridot éteres sósavval kicsapjuk és acetonból átkristályosítjuk. Kitermelés: 0,21 g (10,2%). Olvadáspont: 187-189 °C. Elemi összetétel: számított: C: 69,15, H: 7,09, N: 5,97, Cl: 7,56%, talált: C: 69,00, H: 7,20, N: 6,12, Cl.: 7,49%. 7. példa 3-[N-Metil-N-((naft-l-il)-et-2-il)-amino-prop-3-il]-7,8-dimetoxi-13,4^-tetrahidro-2H-3-benzaz epin-2-tion 1,34 g (3 mmól) 3-[N-metil-N-((naft-l-il)-et-2- il)-amino-prop-3-il]-7,8-dimetoxi-l,3,45-tetrahid ro-2H-3-benzazepin-2-on és 0,61 g (1,5 mmól) 2,4- bisz(4-metoxi-feml)-13*ditia-2,4-difoszfán-2,4-di szulfid keverékét 10 ml toluolban 90 percig visszafolyatással melegítjük. A reakdóelegyet vákuumban bepároljuk, és a maradékot 120 g alumíniumoxidon (semleges, II—III aktivitású) először metilén-dikloriddal, majd 03%-ig növekvő mennyiségben etanolt tartalmazó metilén-dikloriddal tisztítjuk. Kitermelés: 0,97 g (69,8%). Elemi összetétel: számított: C: 72,68, H: 7,41, N: 6,05, S: 6,93%, talált C: 7252, H: 735, N: 633, S: 7,10%. Rf-érték: 03 (alumfnium-oxid, semleges; metiléndddorid/etanol = 19:1). & példa 3-[N-Metil-N-((naft-l-il)-amino-prop-3-il]-7,8-dimetoxi-13,45-tetrahidro-2H-3-benzazepin-di hidroklorid 2,23 g (5 mmól) 3-[N-metil-N-((naft-l-il)-et-2- il)-amino-prop-3-il]-7,8-dimetoxi-l,3,45-tetrahid ro-2H-3-benzazepin-2-ont és 0,57 g (15 mmól) lítium-alumfnium-ludridet 45 ml vízmentes tetrahidrofuránban 7 órán át visszafolyatással forralunk. A reakcióeleget ezután lehűtjük, 057 ml vizet,057 ml 10%-os nátrium-hidroxidot és 1,71 ml vizet adunk hozzá, leszívatjuk és a szűrletet vákuumban bepároljuk. Az így kapott maradékot 180 g alumíniumoxidon (semleges, II—III aktivitású) először metilén-dikloriddal, majd 3%-ig növekvő mennyiségben etanolt tartalmazó metilén-dikloriddal tisztítjuk. A termék acetonos oldatából a hidrokloridot éteres sósavval kicsapjuk. Kitermelés: 0,96 g (37,9%). Olvadáspont bordás közben: 289-290 °C. Elemi összetétel: 15 számított: C: 6653, H: 758, N: 554, Ck 14,03%, talált: C: 6650, H: 7,62, N: 5,47, Ck 14,25%. 9. példa 2-[N-Metil-N-((6-metoxi-naft-2-il)-et-2-il)-ami no-prop-3-il]-6,7-metilén-dioxi-155.4-tetrahidro izokinolin-l-on-hidroklorid 1,4 g (5 mmól) 2-[N-metil-amino-prop-3-il]-6,7- metilén-dioxi-13,45-tetrahidroizokinolin-l-ont 20 ml metanolban feloldunk, és az oldathoz 1 g (55 mmól) 6-metoxi-2-vinil-naftalint adunk. A reakciókeveréket éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd az oldószert vákuumban lepároljuk és a maradékot kovasavgél-oszlopon (0,063-0,2 mm) először metilén-dikloriddal, majd 5%-ig növekvő mennyiségben etanolt tartalmazó metiléndikloriddal tisztújuk. A terméket acetonban oldjuk, a hidrokloridot éteres sósavval kicsapjuk és aceton/éter keverékből átkristályosítjuk. Kitermelés: 0,28 g (11,6%). Olvadáspont: 205-207 °C. Elemi összetétel: számított: C: 67,14, H: 6,47, N: 5,80, Ck 754%, talált: C: 66,90, H: 658, N: 5,72, Cl: 758%. 10. példa 2- N-[Metil-N-((naft-l-oxi)-et-2-il)-amino-pro p-3-il]-5,6-dimetoxi-ftálimidin 850 mg (1,9 mmól) 2-[N-metil-N-((naft-l-oxi)et-2-il)-amino-prop-3-il]-5,6-dimetoxi-ftálimidet 10 ml jégecetben feloldunk. Az oldathoz 900 mg (13,8 mmól) dnkport adunk és keverés közben 3 órán át visszafolyatással forraljuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékot 15 tö~ meg%-os nátrium-hidroxid-oldat és etil-acetát között megosztjuk A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk koncentráljuk és kovasavgél-flash-oszlopon, eluensként metilén-diklorid/metanol keverékkel tisztítjuk, így 460 mg (56%) sárga olajat kapunk Ezt az olajat vízmentes metanolban feloldjuk, és a termék Űdrokloridját éteres sósavval kicsapjuk Kitermelés: 380 mg (42%). Rf-érték (a bázisé): 0,35 (kovasavgél, metiléndiklorid/metanol = 9:1). 11. példa 3- [N-Metil-N-((naft-2-il)-et-2-il)-amino-prop- 3-il]-6,7-dimetoxi-155>4-tctrahidroizokinoÜn-lon-hidroklorid A dm szerinti vegyületet 3-(3-klór-propil)-6,7- dimetoxi-l,23,4-tetrahidroizokinolin-l-onból és N-metil-2-(naft-2-il)-etil-aminból az 1. példa szerint állítjuk elő. Kitermelés: 50,8%. Olvadáspont: 163-165 °C. Elemi összetétel: számított: C: 69,14, H: 7,09, N: 5,97, Cl: 756%, talált: C: 68,91, H: 6,95, N: 6,18, a: 735%. 12. példa 2-[N-Metil-N-((2-metil-naft-l-il)-et-2-il)-prop -3-il]-6,7-metilén-dioxi-l,23,4-tetrahidroizokinol in-l-on-hidroklorid A dm szerinti vegyületet 2-(3-klór-propil)-6,7-16 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
