201020. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új naftilszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 201020 B Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében A, L és n a fenti jelentésűek, E etilén- vagy n-propiléncsoport, G adott esetben metilcsoporttal szubsztituált 1- 4 szénatomos egyenes láncú alkiléncsoport, Rí metil- vagy metoxicsoport, R2 metil- vagy metoxicsoport vagy Rí és R2 együtt metilén-dioxicsoport, R3 metilcsoport, R4 hidrogénatom vagy metilcsoport, R5 hidrogénatom vagy metilcsoport, Ró hidrogénatom vagy metoxicsoport, valamint ezek savaddíciós sói. Kiváltképpen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében n 1 vagy 2 egész szám, A -CH2-, -CO- vagy -CH2CO- csoport, E n-propiléncsoport, G etiléncsoport, L kötés, Rl és R2 mindegyike metoxicsoport vagy együtt metilén-dioxicsoport, R3 metilcsoport, R4 hidrogénatom, Rs hidrogénatom vagy metilcsoport, és Ró hidrogénatom, metil- vagy metoxicsoport, valamint ezek savaddíciós sói. Az új (I) általános képletű vegyületeket a találmány szerint a következő eljárásokkal állítjuk elő. a) Egy (II) általános képletű vegyületet egy (ül) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, a képletekben Ri, R2, R4, Rs, Ró, A, G, L és n az (I) általános képletre megadott jelentésűek, az Ui és Vi csoportok közül az egyik egy R3-NH-csoport, amelyben R3 az (I) általános képletre megadott jelentésű és azUi és Vi csoportok közül a másik nukleofil kilépőcsoport, így halogénatom vagy egy szulfonil-oxicsoport, például klór-, bróm- vagy jódatom, metánszulfonil-oxi-, benzolszulfonil-oxi-, ptoluolszulfonil-oxi- vagy etoxi-szulfonil-oxicsoport. A reakciót célszerűen oldószerben vagy oldószerkeverékben, így acetonban, dietil-éterben, metil-formamidban, dimetil-formamidban, dimetilszulfoxidban, benzolban, klór-benzolban, tetrahidrofuránban, benzol/tetrahidrofurán keverékben, dioxánban vagy az alkalmazott (II) és/vagy (ül) általános képletű vegyület feleslegében végezzük, adott esetben savelvonószer, például egy alkoholét, így kálium-terc-butilát, egy aUcáli-hidroxid, így nátrium- vagy kálium-hidroxid, egy alkáli-karbonát, így kálium-karbonát, egy alkáli-amid, így nátriumamid, egy alkáli-hidrid, így nátrium-hidrid, egy tercier szerves bázis, így trietil-amin vagy piridin jelenlétében, amikoris az utóbbiak egyidejűleg oldószerként is szolgálhatnak; vagy egy reakciót gyorsító szer, így kálium-jodid jelenlétében, a nukleofil kicserélhető csoport reakcióképessége szerint célszerűen 0-150 °C, előnyösen 50-120 °C hőmérsékleten, például az alkalmazott oldószer forrási hőmérsékletén. A reakció azonban oldószer nélkül is elvégezhető. A reakció kiváltképpen előnyösen végezhető egy tercier szerves bázis jelenlétében vagy egy alkalmazott (II) vagy (III) általános képletű amin feleslegében. 7 b) Egy (IV) általános képletű vegyületet — a képletben Ri, R2, A és n az (I) általános képletre megadott jelentésűek — egy (V) általános képletű vegyülettel — a képletben R3, R4, R$, Ró, E, G és L az (I) általános képletre megadott jelentésűek és Zi nukleofil kilépőcsoport, így egy halogénatom vagy egy szulfonil-oncsoport, például klór-, brómvagy jódatom, metánszulfonil-oxi-, p-toluolszulfonil-oxi- vagy etoxi-szulfonil-oxicsoport — reagáltatunk. A reakciót célszerűen oldószerben vagy oldószerkeverékben, így metil-formamidban, dimetilformamidban, dimetil-szulfoxidban, benzolban, klór-benzolban, tetrahidrofuránban, benzol/tetrahidrofurán keverékben vagy dioxánban végezzük, savelvonó szer, például egy alkoholát, így káliumterc-butilát, egy alkáli-hidroxid, így nátrium- vagy kálium-hidroxid, egy alkáli-karbonát, így káliumkarbonát, egy alkáli-amid, így nátrium-amid vagy egy alkáli-hidrid, így nátrium-hidrid jelenlétében, célszerűen 0-150 °C, előnyösen 0-50 °C hőmérsékleten. c) Egy (VI) általános képletű vegyületet egy (VII) általános képletű vegyület jelenlétében — a képletekben Ri, R2, R4, Rs, Ró, A, E, G, L és n az (I) általános képletre megadott jelentésűek, az U2 és V2 csoportok egyike egy Ra-NH- általános képletű csoport, amelyben R3 az (I) általános képletre megadott jelentésű és az U2 és V2 csoportok közül a másik a G vagy E csoport szomszédos szénatomjának egy hidrogénatomjával (E és G az (I) általános képletre megadott jelentésűek) oxigénatomot jelent — reduktív aminálásnak vetünk alá. A redukciót megfelelő oldószerben, így metanolban, etanolban, dietil-éterben, tetrahidrofuránban, dioxánban, etil-acetátbanvagy etanol/etil-acetát keverékben végezzük egy fémhidriddel, így lítium-alumfnium-hidriddel, diboránnal, nátrium-ciano-bór-hidriddel vagy borán/dimetil-szulfiddal, előnyösen nátríum-bór-hidriddel vagy hidrogénnel hidrogénező katalizátor, így platina, palládium/szén vagy Raney-nikkel jelenlétében 1-5 bar hidrogénnyomáson vagy hidrazinnal, hidrogénező katalizátor, így platina, palládium/szén vagy Raneynikkel jelenlétében, 0-50 °C hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten. Ha a redukciót egy komplex fém-hidriddel, így lítium-alumínium-hidriddel, diboránnal vagy borfin/dimetil-szulfiddal végezzük, úgy az A csoportban lévő karbonilcsoport metiléncsoporttá redukálható, vagy katalitikus hidrogénezés esetében az A csoportban jelenlévő kettős kötés is redukálható. d) Egy (Vffl) általános képletű savamidot — a képletben Ri, R2, R3, R4, R5, Ró, A, L és n az (I) általános képletre megadott jelentésű, az Ei és Gi csoportok egyike azonos E vagy G (I) általános képlet szerinti jelentésével és az Ei és Gi csoportok közül a másik ugyancsak azonos az E vagy G csoport (I) általános képlet szerinti jelentésével, emellett azonban a nitrogénatommal szomszédos metiléncsoportot karbonilcsoportnak kell helyettesíteni — redukálunk. A redukciót előnyösen megfelelő oldószerben, így metanolban, etanolban, dietil-éterben vagy tetrahidrofuránban végezzük, fémhidrid, így nátrium-8 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
