201020. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új naftilszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 201020 B bór-hidrid, lítium-alumfnium-hidrid, diborán, borán/dimetil-szulfid vagy nátrium-ciano-bór-hidrid jelenlétében, előnyösen nátrium-bór-hidriddel, metanolban vagy etanolban, 0-40 °C hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten. Ha a redukciót egy komplex fém-hidriddel, így lítium-alumínium-hidriddel, diboránnal vagy borán/dimetil-szulfiddal végezzük, akkor az A csoportban jelenlévő karbonilcsoport egyidejűleg metiléncsoporttá redukálható. e) Olyan (I) általános képletfi vegyületek előállítására, amelyek képletében A egy -CH2CS-CS0- port, egy (IX) általános képletű vegyületet—a képletben Ri, R2, R3, R4, R5, Ré, E, G, L és n az (I) általános képletre megadott jelentésű — ként bevezető szerrel reagáltatunk. A reakciót a ként bevezető szerrel, így foszforpentaszulfiddal vagy 2,4-bisz(4-metoxi-fenil)-l,3- ditia-2,4-difoszfetán-2,4-diszulfiddal, célszerűen oldószerben, így toluolban vagy »lóiban, 50-150 °C hőmérsékleten, például a reakciókeverék forrási hőmérsékletén végezzük. f) Olyan (I) általános képletfi vegyületek előállítására, amelyek képletében a -G-L-csoport adott esetben alkilcsoporttal szubsztituált etiléncsoport, egy (X) általános képletű vegyületet—a képletben Rl, R2, R3, A, E és n az (I) általános képletre megadott jelentésűek — egy (XI) általános képletű vinilvegyülettel — a képletben R4, R5 és R$ az (I) általános képletre megadott jelentésű, az R7 és Rg csoportok közül az egyik hidrogénatom és az R7 és R8 csoportok közül a másik 1-3 szénatomos alkilcsoport — reagáltatunk. A reakciót előnyösen oldószerben, így metanolban, etanolban, dioxánban vagy tetrahidrofuránban, 0-50 °C hőmérsékleten, előnyösen a reakciókeveréket szobahőmérsékleten állni hagyva végezzük. g) Olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében A -XH2-, -CH2CH2- vagy -CH=CH- csoport és n = 1, egy (XII) általános képletfi vegyeletet — a képletben Ri, R2, R3, R4, Rs, Rs, A, E, G és L az (I) általános képletre megadott jelentésű — redukálunk. A redukciót előnyösen fém-hidriddel, így lítiumalumfnium-hidriddel vagy diboránnal vagy diborán és egy tioéter komplexével, például borán/dimetilszulfíd komplexszel végezzük, megfeleld oldószerben, így dietil-éterben vagy tetrahidrofüránban, 0- 50 °C, előnyösen 10-25 “C hőmérsékleten. Ilyenkor az A csoportban jelenlévő karbonilcsoportot egyidejűleg metiléncsoporttá redukáljuk. A fent ismertetett reakcióknál az adott esetben jelenlévő reaktív csoportokat, így amino- vagy iminocsoportokat, a reakció alatt a szokásos védőcsoportokkal —amelyeket a reakció elvégzése után új - ra lehasítunk — megvédhetjük. Védőcsoportként egy hidroncsoporthoz például a trimetil-szilil-, acetil-, benoil-, bénái- vagy tetrahidropiranil-csoport és egy imino- vagy aminocsoporthoz például az acetil-, benzoil-, eton-karbonil- vagy benzilcsoport vehető számításba. Egy alkalmazott védőcsoport adott esetben történő lehasítását előnyösen hidrolitikusan végezzük 9 vizes oldószerben, például vízben, izopropanol/vfz, tetrahidrofurán/vfe vagy dioxán/víz keverékben, sav, így sósav vagy kénsav vagy egy alkáli-bázis, így nátrium-hidrond vagy kálium-hidrond jelenlétében, 0-100 °C hőmérsékleten, előnyösen a reakciókeverék forrási hőmérsékletén. Egy benzilcsoport lehasítását előnyösen hidrogenolízissel, például hidrogénnel, katalizátor, így palládium/szén jelenlétében, oldószerben, így metanolban, etanolban, etil-acetátban vagy jégecetben végezzük, adott esetben sav, így sósav hozzáadásával, 0-50 °C hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten és 1- 7 bar, előnyösen 3-5 bar hidrogénnyomáson. Az (I) általános képletű vegyületeket — amennyiben ezek királis centrummal rendelkeznek — a szokásos eljárásokkal, például oszlopkromatográfiával diasztereomeijeikre és az egyik királis fáás oszlopkromatográfiáj ával vagy optikailag aktív savakkal, például D- vagy L-monometil-borkősawal, D- vagy L-diacetil-borkősawal, D- vagy L- borkősawal, D- vagy L-tejsawal vagy D- vagy L- kámforsawal végzett kristályosítással enantiomerjeikre szétválaszthatjuk. Az előállított (I) általános képletű vegyületek átalakíthatók továbbá savaddíciós sóikká, elsősorban szervetlen vagy szerves savakkal képezett, fiziológiásán elviselhető, gyógyszerészeti alkalmazásra megfelelő savaddíciós sóikká. Erre a célra megfelelő savak például a sósav, hidrogén-bromid, kénsav, foszforsav, ecetsav, tejsav, citromsav, borkősav, borostyánkősav, maleinsav vagy fumársav. A kiindulási anyagokként használt (Ü)-(III) általános képletű vegyületek részben az irodalomból ismertek, részben ismert eljárásokkal előállíthatok. így például egy (IV) általános képletű, a 3-helyzetben szubsztituálatlan benzazepint úgy állítunk elő, hogy egy megfelelő vegyületet ciklizálunk, például egy (XIII) általános képletű vegyületet vagy egy (XIV) általános képletű vegyületet ciklizálunk, adott esetben az így kapott vegyületet katalitikusán hidrogénezzük és/vagy a karbonilcsoportot például jégecetben nátrium-bór-hidriddel redukáljuk [EPA1 0.007.070, EP-A1 0.065.229. és EP-A1 0.109.639. számú európai szabadalmi bejelentések] és/vagy oxidáljuk, például szelén-dioxiddal; vagy egy megfelelően szubsztituált fenil-etil-amint Idórecetsav-kloriddal reagáltatunk és az így kapott vegyületet dklizáljuk (Tetrahedron Letters 21,1393 (1980)]. Egy (IV) általános képletű izokinolin-l-ont úgy állítunk elő, hogy egy megfelelően szubsztituált fenil-etil-amint klór-hangyasav-észterrel reagáltatunk, és az így kapott vegyületet dklizáljuk [Helv. Chim. Acta 47,2092 (1964)], illetve egy megfelelően szubsztituált ß-fenil-propionsavat izocianáttá alakítunk, majd az így kapott vegyületet dklizáljuk [Chem. Pham. Bull. Jap. 24,2976 (1979)]. Egy (II) általános képletű ftálimidint vagy egy (TV) általános képletű lH-ftálimidint úgy állítunk elő, hogy egy megfelelő ftálimidet például dnkporral, jégecetben redukálunk. Egy (II), (VI) és (X) általános képletű kiindulási vegyületet úgy állítunk elő, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet egy megfelelő halogén-alkánnal alkilezünk, és az így kapott vegyületet egy adott 10 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
