201018. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9-amino-tetrahidroakridin-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 201018 B A 01 9383. számú európai szabadalmi bejelentés 9-amino-l,2,3,4-tetrahidro-akridin-l-onra és 1- oí-származékokra és az azokat tartalmazó és memóriafokozó hatású gyógyszerekre vonatkozik. A 3232945. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentés 7,8,9,10-tetrahidro-6H-ciklohepta[b]kinolin-származékokra és antidepreszszáns hatásukra vonatkozik. A 33188%. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás vérnyomáscsökkentő 12-szubsztituált-6,7,8,9,10,ll-hexahidro-ciklookta[b]kinoli nőkről szól. A találmány tárgya eljárás (1) általános képletű vegyületek — a képletben n értéke 2, X jelentése 6- vagy 7-helyzetű 3-14 szénatomos alkilcsoport, 5-7 szénatomos cikloalkil-csoport, R jelentése hidrogénatom, Rr jelentése hidrogénatom, fenil-(l-4 szénatomos alkil)-csoport, ahol a fenilcsoport halogénatommal szubsztituált lehet és gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sói előállítására, valamint eljárás az ezeket a vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A gyógyszerkészítmények memóriafokozók. A találmány szerint a (II), a (III) és a (IV) általános képletű vegyületeket — a képletekben n és X jelentése a már megadott, R2 és R3 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport és Y jelentése halogénatom, hidroxilcsoport vagy rövidszénláncú alkoxicsoport — az (I) általános képletű vegyületek előállításában kiindulási vegyületként alkalmazzuk. A találmány leírásában az igénypontjaiban felsorolt vegyületek és kémiai képletek felölelik azok gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sóit és szolvátjait, így például hidrátjait is. Ha másképpen nem jelöljük, az alkilcsoport jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú 3-14 szénatomszámú alkilcsoport. Az alkilcsoportra a következő példákat nevezzük meg: n-propil-, izobutil-, heptil-, decil-, dodecilcsoport. Ha a leírásban másképpen nem jelöljük, akkor a cikloalkilcsoport jelentése telített 5-7 szénatomos gyűrű. A cikloalkilcsoportra a következő példákat nevezzük meg: ciklohexil- és cikloheptilcsoport. Ha a leírásban másképpen nem jelöljük, akkor a rövidszénláncú alkilcsoport jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú 1-4 szénatomos alkilcsoport. A rövid szénláncú alkilcsoportra a következő példákat nevezzük meg: metil-, etil-, n-propil-, izobutilcsoport. Ha a leírásban másképpen nem jelöljük, akkor a halogénatom jelentése fluoratom, klóratom, brómatom vagyjódatom. Ha a leírásban másképpen nem jelöljük, akkor a fenilcsoport jelentése helyettesítetlen fenilcsoport vagy halogénatommal helyettesített fenilcsoport. A találmány szerinti eljárással az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy vagy több következő reakciólépést alkalmazunk. A szintézisvázlatok egyszerűsítése érdekében a leírásban olyan helyzetet mutatunk be, amikor X szubsztituens ciklohexilcsoport és a benzolgyűrűn 1 egy speciális helyzetben található, de természetesen a szintézis-vázlatokon más helyzeteket is alkalmazhatunk, hogy a megfeleld módosulatokat megkapjuk. Az (V) általános képletű helyettesített antranilsav-észtereket és ezek analógjait, amelyekben X jelentése ciklohexilcsoporttól eltérő és amelyeket kiindulási vegyületként alkalmazunk, a technika állásából ismert hagyományos technikával megfelelően helyettesített anilinekből állíthatjuk elő. Ilyen irodalom: Führer és Gschwend, J. Org. Chem. 44,1133 (1979) vagy a La Mahaieu és mtsai J. Med. Chem. 26.420 (1983). A szintézis lépéseinek leírásában n, R és R1, amennyiben másként nem jelöljük, a már megadott jelentésűek. A lépés: Egy (II) általános képletű vegyületet úgy állítunk elő, hogy egy (V) általános képletű vegyületet, így például metil-5-ciklopropil-2-amino-benzoátot egy (VI) általános képletű cikloalkanonnal reagáltatunk (A reakcióvázlat). A reakciót egy megfelelő oldószerben, így benzolban, toluolban vagy »lóiban, 80-150 °C hőmérsékleten savas katalizátor jelenlétében, így szulfonsav, benzolszulfonsav vagy metánszulfonsav jelenlétében folytatjuk le. B lépés: Egy (III) általános képletű vegyületet az A reakciólépéshez hasonlóan állítunk elő, amikoris egy (VII) általános képletű vegyületet egy (VIII) általános képletű alkil-2-cikloalkanon-karboxiláttal re- agáltatunk. A reakciót 20-80 °C hőmérsékleten megfelelő savas katalizátor, így az A lépésnél már említett savas katalizátorok jelenlétében folytatjuk le (B reakcióvázlat). C lépés: Egy (IVa) általános képletű vegyületet úgy állítunk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet foszfor-pentoxiddal magas forráspontú tercier amin, így N,N-dimetil-ciklohexil-amin jelenlétében reagáltatjuk. A reakciót pótlólagosan alkalmazott oldószer adagolása nélkül 170-220 *C hőmérsékleten folytatjuk le. (C reakcióvázlat) D lépés: Egy (IVa) általános képletű vegyületet úgy is előállíthatunk, hogy egy (Illa) általános képletű vegyületet 150-280 °C hőmérsékleten oldószerben, így folyékony paraffinban vagy difenil-éterben ciklizálunk. Illa-IVa E lépés: Egy (IVb) általános képletű vegyületet úgy állítunk elő, hogy egy (IVa) általános képletű vegyületet foszfor-oxi-kloriddal és foszfor-pentakloriddal reagáltatunk. A reakciót 100-150 *C hőmérsékleten folytatjuk le (D reakcióvázlat). A (IVb) általános képletű bromidot hasonló módon állítjuk elő, vagyis például egy (IVa) általános képletű vegyületet foszfor-oxi-bromiddal és foszfor-pentabromiddal reagáltatjuk. A (IVb) általá-2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
