201018. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9-amino-tetrahidroakridin-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 201018 B nos képletű fluoridot és jodidot úgy állítjuk elő, hogy a (IVb) általános képletű vegyületet klóratomját a technika állásából ismert rutinszerű eljárással, fluoratommal vagy jódatommal helyettesítjük. F lépés: Egy (I) általános képletű vegyületet úgy állítunk elő, hogy egy (IVb) általános képletű vegyületet egy (IX) általános képletű aminnal reagáltatunk. A reakciót 120-220 °C hőmérsékleten savas katalizátor, így ammónium-klorid vagy fenol jelenlétében folytatjuk le (E reakcióvázlat). Az A, C, E és F lépéseket egy lépésbe foglalhatjuk. így egy (I) általános képletű vegyületet állítunk elő, ha foszfor-pentoxidból, N,N-dimetil-dklohexil-aminból és egy (X) általános képletű amin-hidrokloridból álló elegyet melegítünk, majd egy (Va) általános képletű cikloalkanont adunk a rendszerhez. A reakciót 15-250 °C hőmérsékleten folytatjuk le. Az (I) általános képletű vegyületeket különböző memóriabeli rendellenességek kezelésére alkalmazhatjuk. így például a koünerg-funkció csökkenése, így Alzheimer kór esetében alkalmazhatjuk. Az ilyen jellegű felhasználhatóságot bizonyítja a vizsgálat, amelyben meghatározzuk a vegyületeknek az acetilkolin-észterázra kifejtett gátló hatását, amikorís az agyban megnő az acétil-kolin szint. Ezt a felhasználhatóságot figyelhetjük meg, amikor meghatározzuk a vevőieteknek a kolinergiásan károsult memória visszaállítására kifejtett hatását sötét kamrában végzett vizsgálattal. 24 órán keresztül vizsgáltuk egereknek kellemetlen ingerre történő emlékezőképességét. Egy egeret olyan kamrába helyeztük, amelyben egy sötét rekesz is volt. Az egeret erős izzófénnyel a sötét rekeszbe hajtottuk, ahol a padlón, egy fémlemezen keresztül elektromos sokkot kapott. Az állatot eltávolítottuk a vizsgálati berendezésből és 24 óra múlva ismét vizsgáltuk az elektromos sokkra történő emlékezőképességét. Ha szkopolamint, memória zavart okozó antikolinerg szert adagolunk az állatnak, mielőtt a kamrába helyeznénk, az állat röviddel azután, hogy 24 óra múlva ismét vizsgálati kamrába helyezzük, visszatér a sötét rekeszbe. A szkopolaminnak ezt a hatását egy aktív vizsgálati vegyület blokkolja. Farmakológiai adatok A teszteredményeket az állatok egy csoportjának százalékában fejezzük ki, amelyben a szkopolamin hatása gátolva van, ezt a megnövekedett intervallum mutatja a tesztkamrába helyezés és a sötét-kamrába való újra belépés között. Néhány vegyület sötétség elkerülési kísérletben mutatott eredményét az 1. táblázat mutatja, egy referencia vegyülettel kapott eredménnyel együtt. 3 Sötétség elkerülési teszt 1. táblázat 4 Vegyület Dózis mg/testsúly kg állatok %-a, melyeknél aszkopolamin nal kiváltott memória csökkenés megváltozik 9-amino-7-cik-Iohexil-1,23,4--tetrahidroakridin-hidroklorid 0,63 20% 9-benzil-amino-7-dodedl-1^3,4-tetrahidroakridin-hidroklorid 0,63 47% 9-amino-6-dodedl-1,2,3,4- -tetrahidro-akridin-fumarát 0,16 27% Referenda vegyület Phizostigmin 0,31 20% A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek hatásos mennyiségét a betegeknek bármilyen módon adagolhatjuk, így orálisan, kapszula vagy tabletta formájában, parenterálisan steril oldatként vagy szuszpenzióként és néhány esetben steril oldat alkalmazásával intravénásán. A szabad bázis végterméket, gyógyászatiig elfogadható savaddídós sóként is formázhatjuk és adagolhatjuk, amely stabil, kristályosítható, jó az oldhatósága. A gyógyászatilag elfogadható savaddídós sók előállításához megfelelő savak a szervetlen savak, így a sósav, a hidrogén-bromid, a kénsav, a salétromsav, a foszforsav és a perklórsav, valamint a szerves savak, így a dtromsav, az ecetsav, a borostyánkősav, a borkősav, a maleinsav, a fumársav és oxálsav. A találmány szerinti eljárással kapott hatóanyagokat alkalmazhatjuk orálisan, így például inert oldószerrel vagy ehető vivőanyaggal vagy ezeket tölthetjük zselatin kapszulákba, vagy préselhetjük tablettákká is. Orális gyógyászati alkalmazáshoz a hatóanyagokat kötőanyagba is ágyazhatjuk és alkalmazhatjuk tablettaként, pasztillaként, kapszulaként, elixírként, szuszpenzióként, szirupként, ostyaként, rágógumiként. Ezek a készítmények legalább 0,5% aktív hatóanyagot tartalmazhatnak, de ez a mennyiség változhat a konkrét formától függően és az egységtömegre vonatkoztatva 4-70% lehet. A készítményekben a hatóanyagmennyiség olyan, hogy megfelelő dózist kapunk. A találmány szerinti eljárással készített előnyös készítményeket úgy állítjuk elő, hogy egy orális adagolási forma 1,0-300 mg hatóanyagot tartalmaz. A tabletták, a pirulák, a kapszulák, a pasztillák és a hasonló formák a következő töltőanyagot tar5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
