201017. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-/szubsztituált alkilidén/-1,2,3,4-tetrahidro-9-akridinamidok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 201017 B Sötétség elkerülési teszt 2. táblázat 3 4 Vegyület neve Dózis (mgítestsúly kg., s.c.) Állatok %-a, amelyekben megváltozik a szkopolaminnal előidézett memóriahiány N-fenil-metilén-1,23,4-0,31 27%-tetrahidro-9-akridinamin 5,0 60% (Referencia anyagok) Takrin 0,63 13% Pilokarpin 5,0 13% A találmány szerint előállított vegyületek hatásmennyiségeit különböző módon adagolhatjuk a páciensnek, pl. orálisan, kapszula vagy tabletta formájában, bizonyos esetekben steril oldat formájában intravénásán. A szabad bázist tartalmazó végtermékek önmagukban is hatásosak, de kikészíthetők és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik formájában adagolhatok, stabilitás, könnyebb kristályosítás, fokozottabb oldékonyság és egyéb célból. A gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sókat szervetlen savakból, pl. sósavból, hidrogénbromidból, kénsavból, salétromsavból, foszforsavból, és perklórsavakból, valamint szerves savakból, pl. borkősavból, citromsavból, ecetsavból, borostyánkősavból, maleinsavból, fumársavból és oxálsavból állíthatjuk elő. A hatóanyagokat adagolhatjuk orálisan, pl. inert hígítóval vagy ehető hordozóval összekeverve, vagy zselatinkapszulákba foglalhatjuk, vagy tablettákká préselhetjük. Orális gyógyászati alkalmazásra a hatóanyagokat különböző segédanyagokkal keverhetjük össze, és alkalmazhatjuk tabletta, pirula, kapszula, elixir, szuszpenzió, szirup, ostya, rágógumi stb. formájában. A készítmények legalább 0,5% hatóanyagot tartalmaznak, de a kikészítési formától függően ez a mennyiség lehet 4-70 tömeg% 1 egységre vonatkoztatva. A hatóanyag a készítményekben olyan mennyiségben fordid elő, hogy megfelelő dózist kapjunk. Az előnyös készítmények orális dózisegysége 1-300 mg hatóanyagot tartalmaz. A tabletták, pirulák, kapszulák, pasztillák stb. a következő komponenseket tartalmazhatják: kötőanyag, pl. mikrokristályos cellulóz, tragantmézga vagy zselatin, segédanyag pl. keményítő vagy laktóz, szétesést elősegítő szer, pl. alginsav, Primogel, kukoricakeményítő stb., csúszást elősegítőszer, pl. kolloid szilícium-dioxid, kenőanyag, pl. magnézium-sztearát vagy szterotex, édesítőszer, pl. szacharóz vagy szacharin, ízesítő szer, pl. fodormenta, metil-szalidlát vagy narancs ízesítés. Amikor a dózisegység formája kapszula, a fenti típusú anyagokon kívül tartalmazhat még folyékony hordozót, pl. zsírolajat. Más dózisegység formák különböző anyagokat tartalmazhatnak, amelyek a dózisegység fizikai formáját módosíthatják, ilyen lehet pl. a bevonat. így pl. a tablettákat vagy pirulákat bevonhatjuk cukorral, sellakkal, vagy más enteroszolvens bevonó anyagokkal. A szirup a fenti anyagokon 20 kívül tartalmazhat még szacharózt édesítőszerként és bizonyos konzerválószereket, festékeket, színező- és ízesítőanyagokat. A különböző készítményekben használt komponensek gyógyászatilag tiszták és nem-toxikusak kell, hogy legyenek a hasz- 25 nált mennyiségben. Parenterális adagolás céljából a hatóanyagokat oldatba vagy szuszpenzióba vihetjük. Ezek a készítmények legalább 0,1% hatóanyagot tartalmaznak, de ez a mennyiség 0^ és 30 tömeg% között változ- 30 hat. Az ilyen készítményekben olyan mennyiségű hatóanyagot használunk, amelyben még megfelelő dózist kapunk. Az előnyös készítmények a párénterális dózisegység esetében 0,5 és 100 mg hatóanyagot tartalmaznak. 35 Az oldatok vagy szuszpenziók tartalmazhatnak még steril hígítót, pl. injekciós vizet, fiziológiás sóoldatot, rögzített olajokat, polietilén-glikolokat, glicerint, propilén-gUÍcolt vagy más szintetikus oldószereket; antibakteriális szereket, pL benzil-al- 40 koholt vagy metil-parabént; antioxidánsokat, pl. aszkorbínsavat vagy nátrium-hidrogén-szulfitot; kelátképző szereket, pl. etiléndiamin-tetraecetsavat; puffereket, pl. acetátokat, dtrátokat vagy foszfátokat és tónust beállító szereket, pl. nátrium-klo- 45 ridot vagy dextrózt. A parenterális készítményeket eldobható fecskendőkbe vagy többszörös dózisú üveg- vagy műanyag fiolákba zárhatjuk. A találmány szerint a következő vegyületeket állítjuk elő: 50 N-(fenil-metilén)-l,23,4-tetrahidro-9-akridinamin, N-/(4-fluor-fenil)-metilén/-l,23,4-tetrahidro-9'-akridin-amin, N-/(3-fluor-fenil)-metilén/-l,23,4-tetrahidro-9- 55 -akridin-amin, N-/(2-fluor-fenil)-metilén/-1,2,3,4-tetrahidro-9- -akridin-amin, N-/(2-klór-fenil)-metilén/-l,2,3,4-tetrahidro-9--akridin-amin, 60 N-/(4-klór-fenil)-metilén-1,2,3,4-tetrahidro-9-akridin-amin, N-/(2,4-dikIór-fenil)-metilén/-1,2,3,4-tetrahidro-9-akridin-amin, N-/(4-metoxi-fenil)-metilén/-l,2,3,4-tetrahidro- 65 -9-akridin-amin,
