201017. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-/szubsztituált alkilidén/-1,2,3,4-tetrahidro-9-akridinamidok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 201017 B A találmány tárgya eljárás (I) általános képletű N-(szubsztituált alkilidén)-1,2,3,4-tetrahidro-9-akridin-amidok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A 0165592. sz. európai szabadalmi bejelentés 4’-(9-akridiniI-amino)-metánszulfon-m-anizididszármazékokra vonatkozik, melyeket tumorellenes szerként alkalmaznak. A 0179383. sz. európai szabadalmi bejelentésben memóriafokozó szerként említik a 9-akridinamidokat. Az (I) általános képletben n értéke 2, Rí jelentése adott esetben 1 vagy 2 halogénatommal, 1-4 szénatomszámú alkilcsoporttal, trifluor-metil-, nitro-, ciano- vagy hidroxilcsoporttal helyettesített fenilcsoport; naftilcsoport, X jelentése hidrogénatom, előállítjuk, továbbá az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sóit. Az (I) általános képletű vegyületek memóriafokozó hatásúak és ezért a találmány kiterjed a vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására is. A továbbiakban tehát a kémiai képlet vagy név magában foglalja a gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sókat, szolvátokat, pl. hidrátokat. Az alkilcsoport egyenes- vagy elágazóláncú 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, pl. metil-, n-propil-, izobutil-csoport. Az (I) általános képletű vegyületeket az 1. reakcióvázlat szerint állíthatjuk elő oly módon, hogy egy (II) általános képletű vegyületet (III) általános képletű aldehiddel reagáltatunk, ahol n, X és Rí jelentése a fenti. A reakciót megfelelő oldószerben, pl. benzolban, toluolban, xilolban hajthatjuk végre 80- 150 °C közötti hőmérsékleten bázis, pl. piperidin, morfolin, dietil-amin vagy diizopropil-amin jelenlétében. Az (I) általános képletű vegyületekkel különböző memóriazavarokat kezelhetünk, amelyeket a kolinerg működés csökkenése jellemez, pl. Alzheimer-betegség. A vegyületek hasznossága abban mutatkozik, hogy képesek gátolni az acetilkolin-észterázt enzimet, és ezáltal növelik az agy acetilkolin szintjét. Továbbá, a vegyületek általában kevéssé toxikusak és szélesebb gyógyászati spektrumot^ mutatnak, mint az eddig ismert vegyületek, pl. a takrin és fizosztigmin, ezáltal gyógyászatiig jobban alkalmazhatók. Az acetilkolin-észterázt gátló képességet Klímán és társai Biochem. Pharmacol. 7,88 (1961) irodalmi helyen leírt fotometriás módszerével határoztuk meg. A találmány szerint előállított vegyületek acetilkolin-észterázt gátló hatását az 1. táblázatban mutatjuk be referenciavegyületekre kapott eredményekkel együtt. 1 Acetilkolin-észteráz-gátlás 2 1. táblázat Vegyület neve Acetilkolin-észteráz-gátlás ICso (mól) N-fenil-metilén-1,23,4--tetrahidro-9-akridinamin 23 x 10-7 9-amino-N-/(2-hidroá-fenil)-metilén/-1,2^3,4-tetrahidroakridin-hemi-fumarát ő.lxKT6 (Referenda anyagok) Takrin (9-amino-l,23,4- -tetrahidroakridin) Fizosztigmin 3,1x10^ 6,0 xlO-9 A vegyületek hasznosságát továbbá azzal is bemutatjuk, hogy a sötétség kerülési kísérletben képesek visszaállítani a kolinergiásan hiányos memóriát, ebben a kísérletben általában széles dózistartományon belül hatásosnak mutatkoznak, és hatásosabbnak, mint az eddig ismert vegyületek. Ez kifejezett gyógyászati előny. A kísérletben egereket vizsgáltunk, megvizsgáltuk azt a képességüket, hogy mennyire emlékeznek egy kellemetlen ingerre 24 órás perióduson belül. Egeret helyeztünk egy sötét elkülönített részt tartalmazó kamrába és erős izzó fény vezet ebbe a sötét részbe, ahol az elektromos sokkot a padlón lévő fémlemezeken keresztül adagoljuk. Az állatot eltávolítjuk a tesztkészülékből és 24 órával később ismét megvizsgáljuk abból a szempontból, hogy mennyire emlékszik az elektromos sokkra. Ha a memóriagyengülést okozó ismert antikolinergiás szkopolamint adagoljuk, mielőtt az állatot kezdetben a kísérleti kamrába helyezzük, akkor az állat 24 órával később ismét belép a sötét elkülönített részbe, röviddel azután, hogy a teszt kamrába helyezzük. A szkopolaminnak ezt a hatását egy aktív tesztvegyület gátolja, és ez azt eredményezi, hogy a sötét részbe történő újra belépés előtti intervallum megnő. ' A hatóanyaggal kapott eredményeket az állatok csoportjának %-ában fejezzük ki, amelyben gátlódik a szkopolamin hatása és ez a megnövekedett intervallumban jelentkezik, a tesztkamrába való helyezés és a sötét részbe történő újra belépés között. A sötétség elkerülési teszt eredményeit a találmány szerint előállított egyik vegyületre és a referenciavegyületekre a 2. táblázat mutatja. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55
