201015. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridin-származékok előállítására
HU 201015 B 14. példa Izokinolin-1,4-dik arbonsav 1,98 g (0,01 mól) l-ciano-izokinolin-4-karbonsav 15 ml 32 t%-os vizes nátrium-hidroxiddal készült oldatát keverés közben három órán át forraljuk. Hűtés után az oldatot 5 n sósavval pH 3-ra savanyítjuk. A kivált csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk, így 228-229 °C-on olvadó, cím szerinti vegyületet kapunk. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: a) 10 g (0,058 mól) 4-karboxi-izokinolint [J. Amer. Chem. Soc., 6Z. 1268 (1945)] 100 ml, 13 ml 30%-os hidrogén-peroxidot tartalmazó ecetsavval forralunk egy éjszakán át. Hűtés után az oldatot szárazra pároljuk és a maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, etil-acetát, metanol és hangyasav 3:2:1 térfogatarányú elegyét használva eluálószerként. így 280-283 °C-on olvadó 4-karboxi-izokinolin-N-oxidot kapunk, amelynek Rf-értéke 0,3. b) 0,65 g (3,4 mmól) 4-karboxi-izokinolin-N-oxid 20 ml dikíór-metánnal készült szuszpenziójához 0,7 g (7 mmól) trimetil-szilil-cianidot, majd öt perces keverés után 0,75 g (7 mmól) dimetil-karbamoil-kloridot adunk, és az oldatot keverés közben 5 napon át forraljuk. Hűtés után a reakcióelegyet szárazra pároljuk. A maradékot 50 ml forró etanolból és vízből álló elegyben oldjuk, és egy éjszakán át hűtőszekrényben tartjuk. A kivált kristályokat kiszűrjük és szárítjuk, így l-ciano-izokinolin-4-karbonsavat kapunk, amely 216 °C-on olvad. 15. példa 4- Karboxi-l-(5-tetrazolil)-izokinolin A cím szerinti vegyületet az 5. példában leírtak szerint állítjuk elő, azonban 5-karboxi-2-ciano-piridin helyett l-ciano-izokinolin-4-karbonsavat használunk kiindulási anyagként. A termék 292 °C-on olvad. 16. példa Metil-4-karboxi-izokinolin-l-karboxilát és dimetil-izokinolin-l,4-dikarboxilát 4,1 g (18,9 mmól) izokinolin-1,4-dikarbonsav 200 ml metanollal készült oldatához keverés közben 1 ml kénsavat adunk. A reakcióelegyet 15 órán át forraljuk. Lehűtés után az oldatot 200 ml hideg vízbe öntjük. A képződött csapadékot összegyűjtjük, hideg vízzel mossuk és kovasavgélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, aceton, metanol és hangyasav 9:1:0,.1 térfogatarányú elegyét használva eluálószerként. Külön frakcióként 189 °C-on olvadó és 0,88 Rf-értékű metil-4-karboxi-izokinolin-l-karboxilátot és 69-70 °C-on olvadó, 0,96 Rf-értékű dimetil-izokinolin-l,4-dikarboxilátot kapunk. 17. példa 5- Karboxi-2-(2-imidazolil)-piridin 0,5 g (2,8 mmól) 5-karboxi-2-(4,5-dihidro-2-iniidazolil)-piridint 50 ml difenil-éterben oldunk és 50 ml 10%-os, szénhordozós palládium katalizátort adunk hozzá. Az elegyet nyolc órán át forraljuk, majd szűrjük. A szenet és a terméket tartalmazó szilárd anyagot forró metanolban oldjuk és szűrjük. A metanolt lepároljuk, így a cím szerinti vegyületet 15 kapjuk, amely 300 °C-nál magasabb hőmérsékleten olvad. ' 18. példa 4-n-Butil-5-karboxi-2-(5-tetrazolil)-piridin Az 5. példában leírtak szerint járunk el, azonban 5-karboxi-2-dano-piridin helyett 4-n-butil-5-karboxi-2-ciano-piridint használunk kiindulási anyagként. A cím szerinti vegyület 300 °C-nál magasabb hőmérsékleten olvad. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: a) 10 g (0,061 mól) 4-n-butil-piridin-3-karboxaldehidet [Heterocydes, 22,339-344 (1984)] 100 ml tetrahidrofuránban oldunk. Ezt az oldatot 26,3 g (0,15 mól) meta-klór-perbenzoesav 200 ml tetrahidrofuránnal készült hideg oldatával elegyítjük és a kapott elegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük. A fehér csapadékot kiszűrjük, tetrahidrofuránnal mossuk és szárítjuk, így 164-165 °C-on olvadó 4-n-butil-3-karboxi-N-oxidot kapunk. b) 600 mg (3 mmól) 4-n-butil-3-karboxi-piridin- N-oxid 15 ml diklór-metánnal készült szuszpenziójához595 mg (6 mmól) trimetil-szilil-cianidot, majd 5 perces keverés után 645 mg (6 mmól) dimetil-karbamoil-kloridot adunk, és a keverést forralás közben négy napon át folytatjuk. Hűtés után az oldatot csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, diklórmetán és metanol 3:1 térfogatarányú elegyét használva eluálószerként. így 267-268 °C-on olvadó 4- n-butil-5-karboxi-2-ciano-piridint kapunk, amelynek Rf-értéke 0,3. 19. példa 4- n-Butil-piridin-2,5-dikarbonsav 500 mg (2,4 mmól) 4-n-butil-5-karboxi-2-cianopiridin 10 ml 32 t%-os, vizes nátrium-hidroxiddal készült oldatát három órán át forraljuk. Hűtés után az oldatot 2 n sósavval pH 3-ra savanyítjuk. A kivált csapadékot forró vízből átkristályosítjuk, így 239 °C-on olvadó, cím szerinti terméket kapunk. 20. példa 5- Karboxi-4-fenil-2-(5-tetrazolil)-piridin Az5. példában leírtak szerint járunk el, azonban 5-karboxi-2-ciano-piridin helyett 5-karboxi-2-ciano-4-fenil-piridint használunk kiindulási anyagként. A cím szerinti vegyület 300 °C-nál magasabb hőmérsékleten olvad. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: a) 53 g (0,25 mól) metil-4-fenil-nikotinátot [Heterocycles, 22, 151-157 (1984)] 100 ml 5 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal és 100 ml metanollal együtt egy órán át forralunk keverés közben. Az oldatot hűlni hagyjuk, majd tömény sósavval pH 4-re savanyítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 75 ml forró etanollal elkeverjük, szűrjük és a szfirletet vákuumban szárazra pároljuk. A kapott maradékot 30 ml hideg etil-acetáttal felszuszpendáljuk, szűrjük, szárítjuk, így 239-241 °C-on olvadó 4-fenil-nikotinsav-hídrokloridot különítünk el. b) 2,4 g (0,01 mól) 4-fenil-nikotinsav-hidrokloridot 50 ml vízben oldunk, és az oldat pH-ját 5 n, vizes 16 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
