201015. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridin-származékok előállítására
HU 201015 B nátrium-hidroxid-oldattal 10-11-re állítjuk. Óvatosan 15,2 g, 40 t%-os perecetsav-oldatot adagolunk hozzá szobahőmérsékleten. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 15 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd négy órán át 50°C-on tartjuk. ! zufin hagyjuk az elegyet hülni és vákuumban szái.izra pároljuk. A maradékot 20 ml forró etanollal elkeverjük, szűrjük és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk, így 4-fenil-nikotinsav-N-oxidot kapunk. c) 8,4 g (0,04 mól) 4-fenil-nikotinsav-N-oxid, 6,45 g (0,13 mól) nátrium-cianid és 26,2 ml (0,19 mól) dietil-amin 200 ml abszolút dimetil-formamiddal készült oldatához 23,8 ml (0,19 móL) klórtrimetil-szilánt adunk. A reakcióelegyet 26 órán át 100-110 °C-on tartjuk. Hűtés után az oldatot 200 ml vízbe öntjük és a pH-t tömény sósavval 4-re állítjuk. Az elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített etil-acetátos extraktumokat szárazra pároljuk, és a maradékot Florisil [magnézium-szilikát (30-60 mesh, Fluka, Buchs, CH)] adszorbensen etil-acetát és metanol 1:1 térfogatarányú elegyével eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. így 270-272 °C-on olvadó 5-karboxi-2-ciano-4-fenil-piridint kapunk, amelynek Rf-értéke 0,6. 21. példa 5-Karboxi-4-ciklohexil-2-(5-tetrazolLl)-piridin Az 5. példa szerint járunk el, azonban az 5-karboxi-2-dano-piridin helyett 5-karboxi-2-ciano-4- ciklohexil-piridint használunk kiindulási anyagként. A cím szerinti vegyidet 278 °C-on olvad. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: a) 23,6 g (0,11 mól) metil-4-ciklohexil-nikotinát [Heterocycles,22,151-157 (1984)], 100 ml 5 n, vizes nátrium-hidroxid-oldat és 50 ml metanol elegyét keverés közben egy órán át forraljuk, a reakcióelegyet hagyjuk hűlni, majd tömény sósavval pH 4-re savanyítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 50 ml forró etanollal eldolgozzuk, az elegyet szűrjük és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 25 ml hideg etil-acetáttal dolgozzuk el, szűrjük és szárítjuk, így 4-ciklohexil-nikotinsav-hidrokloridot kapunk. b) 4,5 g (0,018 mól) 4-ciklohexil-nikotinsav-hidrokloridot 40 ml metilén-kloridban oldunk. Ezt az oldatot 10,82 g (0,063 mól) meta-klór-perbenzoesav 80 ml metilén-kloriddal készült hideg oldatával elegyítjük és egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A kivált csapadékot szűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot éterben szuszpendáljuk. A csapadékot szűrjük, éterrel mossuk és szárítjuk, így 168-169 °C-on olvadó 3-karboxi-4- ciklohexil-piridin-N-oxidot kapunk. c) 3,09 g (0,0014 mól) 3-karboxi-4-ciklohexil-piridin-N-oxid, 2,47 g (0,05 mól) nátrium-cianid és 7,08 g (0,07 mól) trietil-amin 50 ml abszolút dimetil-formamiddal készült oldatához 7,6 g (0,07 mól) klór-trime'il-szilánt adunk. A reakcióelegyet ezután 28 ' i án át 85 °C-on tartjuk, majd hűtjük. A szervetle o sókat kiszűrjük, dietil-éterrel mossuk, és a szűrlet: vákuumban 50 °C-on bepároljuk. A sötét maradé < t Florisil® adszorbensen kromatográfiá17 san tisztítjuk, etil-acetát és metanol 4:1 térfogatarányú elegyét használva eluálószerkéntí így 5- karboxi-2-ciano-4-ciklohexil-pirídint kapunk, amely 225-230 °C-on olvad, Rf-értéke 0,55. 22. példa 5-Karboxi-2-[5-(2-N-acetil)-tetrazolil]-piridm 500 mg (2,6 mmól) 5-karboxi-2-(5-tetrazolil)-piridin és 50 mg magnézium-perklorát 10 ml ecetsavanhidriddel készült elegyét egy órán át forraljuk. Hűtés után az oldatot szárazra pároljuk. A maradékot diklór-metánnal eldolgozzuk, szűrjük és szárítjuk, így 305-308 °C-on olvadó, cím szerinti vegyületet kapunk. 23. példa Hexadecil-2-(5-tetrazolil)-piridin-5-karbaxilát 1,65 g (8,6 mmól) 5-karboxi-2-(5-tetrazolil)-piridin, 0,1 ml tömény kénsav és 3,64 g (15 mmól) 1-hexadekanol 50 ml toluollal készült elegyét 48 órán át forraljuk. A forró oldatot az cl nem reagált kiindulási anyag eltávolítására szűrjük. A szűr létből hűtésre a cím szerinti vegyület kristályai válnak ki, amelyek 139-140 °C-on olvadnak. 24. példa Hexadecil-2-(2-imidazolil)-piridin-5-karboxilát 1,89 g (0,01 mól) 5-karboxi-2-(2-imidazolil)(-piridint két órán át 10 ml tionil-kloriddal forralunk. Az oldatot szárazra pároljuk és a maradékot 20 ml diklór-metánban oldjuk. Ezt az oldatot 2,68 g (0,011 mól) l-hexadekanol és 1,6 ml piridin elegyéhez csepegtetjük, majd 17 órán át szobahőmérsékleten tartjuk. A csapadékot kiszűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot toluolbói kristályosítjuk, így 97-98 °C-on olvadó, cím szerinti vegyületet kapunk. 25. példa 5-Hexadecil-oxi-karbonil-2-(N-hexadecil-N-he xadecil-oxi-karbamoil)-piridin 1,82 g (0,01 mól) 5-karboxi-2-N-hidroxi-karbamoil-piridint 2,66 g (0,011 mól) hexadekanollal és 0,1 ml tömény kénsavval 50 ml toluolban forralunk egy éjszakán át. Az oldatot ezután szűrjük, a szűrletet szárazra pároljuk és a maradékot n-hexán és etil-acetát elegyéből átkristályosítjuk, így 93-95 °C- on olvadó, cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés: 14%. 26. példa Dihexadecil-izokinolin- 1,4-dikarboxilát 1,08 g (5 mmól) izokinolin-l,4-dikarbonsavat 10 ml tionil-kloriddal forralunk két órán át. Az oldatot szárazra pároljuk és a maradékot 20 ml diklór-metánban felvesszük. Ezt az oldatot 2,90 g (12 mmól) 1-hexadekanol és 1 ml piridin elegyéhez csepegtetjük, majd 19 órán át szobahőmérsékleten tartjuk. A csapadékot kiszűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot toluol és etanol elegyéből kristályosítjuk. A kivált kristályokat kovasavgél oszlopon gyorsan kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként diklór-metánt használunk. így 80,7- 81,4 °C-on olvadó, cím szerinti vegyületet kapunk. 18 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
