201015. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridin-származékok előállítására
HU 201015 B katársai [Comprehensive Organic Chemistry Vol., i, 407-409 (1979)] leírták, előnyösen sav, például sósav vagy ammónium-klorid jelenlétében végezzük [lásd még Synthesis 1973.80. és J. Amer. Chem. Soc., 80.3908 (1958)]. Olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben A N-hidroxi-karbamoil-csoport, úgy állíthatunk elő például, hogy egy megfelelő, (II) vagy (I) általános képletű vegyületet, amelyben B(A) karboxicsoport, funkcionálisan átalakított karboxicsoporíot, mint amilyeneket az előzőekben említettünk vagy (kevés szénatomos)alkoxi-karbonil-csoport, hidroxil-aminnal vagy sójával reagáltatunk. Például a (kevés szénatomos) alkoxi-karbonil-csoportot tartalmazó vegyületet bázikus körülmények között hidroxil-aminnal kezelhetjük [J. Med. Chem., 22.589 (1979)]. Az A helyén N-(14~18 szénatomos)alkoxi-N(14-18 szénatomos)alkil-karbamoil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek például A helyén N-hidroxi-karbamoil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületekből 1-20 szénatomos alkanollal, például sav, így kénsav jelenlétében állíthatjuk elő. Olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben A 2-tiazolil-csoport, vagy 2-imidazolil-csoport, például a megfelelő olyan (II) vagy (I) általános képletű vegyületek oxidációjával állíthatunk elő, amelyekben B(A) 4,5-dihidro-2-tiazolil-csoport, 4,5-dihidro-2-oxazolil-csoport, vagy 4,5-dihidro-2-imidazolil-csoport [például J. Amer. Chem. Soc., 26. 2463 (1974], Az A helyén 4(5)-imidazolíl-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületekhez úgy juthatunk, hogy például egy megfelelő (II) általános képletű vegyületet, amelyben B acetilcsoport, kevés szénatomos alkil-metán-imidáttal, például a HC( = NH)OCzH5 képletű vegyülettel ammónia jelenlétében reagáltatunk [Arch. Pharm., 307. 972 (1974)]. Olyan I(II) vagy (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben B(A) kevés szénatomos alkanoilcsoport, úgy állíthatunk elő, hogy például olyan (II) általános képletű vegyületet, amelyben B előnyösen cianocsoport, (1-6 szénatomos)alkil-Mg-Hal (Hal = halogén) általános képletű Grignard vegyülettel reagáltatunk. Savas hidrolízis utána kívánt keto-vegyületet kapjuk. A helyén l-(N-hidroxi-unino)-(kevés szénatomos)-alkil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyidet képződik például akkor, ha egy megfelelő (II) vagy (I) általános képletű vegyületet, amelyben B(A) formilcsoport vagy 2-7 szénatomos alkanoilcsoport, hidroxil-aminnal vagy annak sójával reagáltatunk. Olyan (I) általános képletű vegyületekhez, amelyekben A 2-acil-5-tetrazolil-csoport, úgy juthatunk, hogy például A helyén 5-tetrazolil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet a kívánt acilcsoport bevezetésére alkalmas acilező szerrel, például egy korábban említett savhalogeniddel, anhidriddel vagy vegyes anhidriddel reagáltatunk. 5-Tetrazolil-csoport acilezése szempontjából szóbajöhető acilezőszerek például a Cl-C( - 0)-X általános képletű [= kevés szénatomos alkilcso-5 port]. Általában az 5-tetrazolil-csoportot 2-helyzetben acilezzük (valamint alkilezzük). * Hidroxámsavak (N-hidroxi-karbamoil-csoportok) acilezésére alkalmas acilezőszerek például a savkloridok, savanhidridek, izocianátok, a keténdimer vagy di(kevés szénatomos)alkil-acetálok. Az N-hidroxi-karbamoil-csoport O-monoalkilezését például kevés szénatomos alkil-halogeniddel, bázis, például nátrium-metoxid jelenlétében végezzük. Az N-hidroxi-karbamoil-csoport dialkilezésekor például a káliumsóját kevés szénatomos alkilhalogeniddel reagáltatjuk. Olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben Rí (és/vagy A) gyógyászatüag elfogadható észtercsoport, úgy kaphatunk, hogy például az Rí (és/vagy Á) helyén karboxicsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet vagy olyan (II) általános képletű vegyületet, amelyben Rí funkcionálisan átalakított karboxícsoport) a megfelelő alkohollal reagáltatunk. A szabad karboxicsoportok észterezése előnyösen savas, vízeltávolító katalizátorok, így például protonsavak, mint a kénsav, vagy Lewis sav, így bór-trifluorid-éterát jelenlétében, az alkalmazott alkohol feleslegében és/vagy közömbös oldószerben megy végbe, ha szükséges, a reakcióban szabaddá váló vizet azeotróp desztillációval eltávolítjuk. A reakciót vízmegkötő kondenzálószer jelenlétében is végezhetjük, ilyenek például a megfelelően helyettesített karboxiimidek, például az N,N’diciklohexil-karbodiimid, és adott esetben közömbös szerves oldószerben dolgozunk. Funkcionálisan átalakított karboxicsoportot, például vegyes anhidrideket vagy savhalogenideket savmegkötőszer jelenlétében, így szerves bázisban, különösen tercier nitrogén bázisokban, például trietil-aminban, etil-diizopropil-aminban vagy piridinben, vagy szervetlen bázisokban, például alkálifém- vagy alkálifóldfém-hidroxidokban vagy -karbonátokban, így nátrium-, kálium- vagy kalcium-hidroxidban vagy -karbonátban alkoholokkal vagy alkoholátokkal, például alkálifém-(kevés szénatomos)alkoxidokkal reagáltatunk. Rl (és/vagy A) helyén gyógyászatiig elfogadható észtercsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket előállíthatunk továbbá például egy másik, Rí (és/vagy A) helyén karboxicsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület és egy (III) általános képletű vegyület reakciójával is, amelyben Z hidroxiesoport vagy annak egy reakcióképes észtere és R4 bármely fentebb meghatározott észtercsoport. Á (III) általános képletű vegyületben a reakcióképes észterezett hidroxiesopot erős szervetlen vagy szerves savval észteresített hidroxiesoport. Z jelentése különösen halogénatom, például klóratom, brómatom vagy előnyösen jódatom, valamint szulfonil-oxi-csoport, így (kevés szénatomos) alkilvagy aril-szulfonil-oxi-csoport, például metán-, etán-, benzol- vagy toluolszulfonil-oxi-csoport. Az (I) általános képletű vegyület Rí (és/vagy A) karboxiesoportját, amely adott esetben só formában van jelen, (III) általános képletű vegyülettel, amelyben Z reakcióképes észterezett hidroxiesoport, önmagában ismert módon, például szerves 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
