201015. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridin-származékok előállítására
HU 201015 B bázis, így szerves amin, mint tri(kevés szénatomos)alkil-amin, például trietil-amin, trimetil-amin vagy etil-di(izopropil)-amin, N,N-di(kevés szénatomos)alkil-anilin, például N,N-dimetil-anilin, gyűrűs tercier amin, például N-(kevés szénatomos)alkil-morfolin, így N-metil-morfolin, piridin típusú bázis, például piridin, szervetlen bázis, például alkálifémek vagy alkáliföldfémek hidroxidjai, karbonátjai vagy hirogén-karbonátjai, például nátrium-, kálium- vagy kalcium-hidroxid, -karbonát vagy hidrogén-karbonát vagy kvaterner ammónium bázis, így tetraalkil-ammónium-hidroxid, -karbonát vagy hidrogén-karbonát, például amelyekben az alkilcsoport metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, vagy hasonló csoport, jelenlétében észteresítjük. Az Rí (és/vagy A) helyén karboxicsoportot tartalmazó vegyületeket először az említett szerves vagy szervetlen bázisok valamelyikével sóvá, különösen nátrium- vagy káliumsóvá alakítjuk, majd a (III) általános képletű vegyülcttel reagáltatjuk. A (III) általános képlet vegyületek ismertek vagy a szakirodalomból jól ismert módszerekkel előállíthatók. Az olyan (III) általános képletű vegyületeket, amelyekben Z reakcióképes észterezett hidroxicsoport, in situ előállíthatjuk. Például, egy Z helyén klóratomot tartalmazó (III) általános képletű vegyületet oldószerben, például acctonban vagy acetonitrilben nátrium-jodiddal olyan (III) általános képletű vegyületté alakíthatunk, amelyben Z jódatom; vagy az észterezést elvégezhetjük a (III) általános képletű klórvegyülettel is nátrium-jodid jelenlétében. A helyén 2-[l-(l-4 szénatomos) alkoxi-karbonill-(kevés szénatomos)alkoxi-metil]-5-tetrazolilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket úgy állíthatunk elő például, hogy egy másik, A helyén 5-tetrazolil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet (1-4 szénát omos)alkil-2-halogén-2-(kevés szénatomos)alkoxi-acetáttal, például bázis, így trietil-amin jelenlétében reagáltatunk. A kiindulási anyagok legtöbbje az ismert 2,5-dikarboxi-piridin származéka. Az 5-karboxi-2-cianopiridin, vagy adott esertben 4- vagy 3,4-helyzetben további helyettesítőt tartalmazó származéka 3-formil-piridinből vagy 3-karboxi-piridinből — mindegyikük adott esetben 4- vagy 4,5-helyzetben további helyettesítőt tartalmaz — (1) a megfelelő 3-karboxi-piridin-N-oxiddá való oxidálással és (2) ez utóbbi, többek között alkálifém-cianiddal, például nátrium- vagy kálium-cianiddal végzett kezelésével a Reissert-Henze vagy valamely azzal kapcsolatos módszernek megfelelően [Heterocycles 22» 2375 (1984)j állítható elő. A helyettesített piridin-N-oxid cianocsoporttal való helyettesítését az 1-metoxi-piridinium-ionokon keresztül is megvalósíthatjuk oly módon, hogy trimetil-szilil-cianiddal és dimetilkarbamoil-kloriddal reagáltatjuk [Heterocycles, 22,93(1984)]. R2 csoportkér.t a 3-formil-piridin 4-helyzetébe például kevés v-énatomos alkilcsoport, cikloalkilcsoport vágj’ fenilcsoport bevitelét úgy oldhatjuk meg, hogy (!' a formilcsoportot például 1,2-etilén-7 dioxi-acetálként megvédjük; (2) klór-hangyasav-fenilészteres kezeléssel előállítjuk az N-fenil-oxi-kar-» bonil-piridinium-sót; (3) az RzMgHal általános képletű (R2 helyettesítő, Hal halogénatom) vegyülettel való reakció eredményeként 4-R2-l,4-dihidropiridint kapunk; (4) oxidációval, például kénnel, így S8-cal a szabad 4-R2-helyettesített piridin képződik (az N-fenil-oxi-karbonil-csoport lehasad) és (5) a formilcsoport védőcsoportját például savas hidrolízissel eltávolítva a kívánt 4-R2-3-formil-piridinhez jutunk [Heterocycles, 22,339 (1984)]. A 4,5-helyzetben benzolgyűrűvel kondenzált 3- (karboxi- vagy formil)-piridin az ismert 4-(karboxivagy formil)-izokinolinnak felel meg. A 4-helyzetben R2 csoporttal helyettesített 3- karboxi-piridinek, amelyekben az R2 hidrogénatomtól eltérő jelentésű, ismert módon a piridingyűrű teljes szintézisével is előállíthatók. így például R2COCH2COOAlk általános képletű ß-ketosav-alkilésztert cián-acetamiddal reagáltatva 2,6- dihidroxi-4-R2-3-cianopiridint kapunk, amelyet a megfelelő 2,6-diklór-4-R2-3-cianopiridinné alakíthatunk halogénezőszerrel, például foszfor-oxi-kloriddal. Az utóbbi vegyidet két klóratom helyettesítőjét hidrogénné redukálhatjuk például hidrogénnel (például palládium-trikloridból származó) palládium jelenlétében, és a kapott 4-R2-3-ciano-piridint elszappanosítjuk, így a kívánt 4-R2-3-karboxipiridinhez jutunk. [J. Org. Chem., 25. 560 (1960) vagy Tetrahedron, |3,113 (1977)]. A B helyén formilcsoportot és az Rí helyén karboxicsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületek ismertek [77-42.883. számú nyilvánosságra hozott japán szabadalmi bejelentés, C.A. 87. 117786y (1977)] vagy a megfelelő, például a B-ként cianocsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyület például sztanno-klorid/HCl segítségével végzett szelektív redukciójával [Org. Synth. Coll. Vol. 3,626 (1955)] előállíthatók. Az olyan I(II) általános képletű vegyületek, amelyekben A(B) és/vagy Rí például (kevés szénatomos)alkoxi-karbonil-csoport, cianocsoport vagy más, funkciósán átalakított karboxiesoport, A és/vagy Rí helyén karboxicsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté való átalakítását előnyösen szervetlen savakkal, így hidrogén-halogeniddel vagy kénsavval vagy vizes alkáliákkal, előnyösen alkálifém-hidroxidokkal, így lítium- vagy nátrium-hidroxiddal végezzük. Ha egy említett közbenső termék olyan reakcióképes csoportot, például karboxi-, hidroxi-, aminovagy merkaptocsoportot tartalmaz, amely a reakcióban résztvehet, akkor azt időlegesen bármely lépésnél könnyen eltávolítható védőcsoporttal megvédhetjük. Egy speciális reakció esetében a védőcsoportok megválasztása több tényezőtől, így a védendő funkciócsoport természetétől, a funkciós csoportot hordozó molekula szerkezetétől és stabilitásától és a reakciókörülményektől függ. Az említett feltételeknek megfelelő védőcsoportok és bevezetésük, valamint eltávolításuk az irodalomban ismert, és például J. F. W. McOmie „Protective Groups in Organic Chemistry” című könyvében írja le ezeket (Plenum Press, London, New York 1973). A reakciókörülményektől függően az (I) általá8 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
