201013. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cikloalkilcsoporttal-szubsztituált 4-piridil-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 201013 B oldjuk 15 ml száraz benzolban, majd az oldatot keverés közben 5-10 °C-on hozzácsöpögtetjük 1,83 g (15 mmól) l-(4’-piridil)-etil-amin és 4,2 ml (30 mmól) trietil-amin 50 ml száraz benzollal készített oldatához. A reakcióelegyet még 3 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd az 1. példában leírt módon feldolgozzuk. 1,74 g (50%) cím szerinti vegyületet kapunk. Elemanalízis a C14H20N2O összegképlet alapján: számított: C: 72,37, H: 8,68, N: 12,06%, talált: C: 72,21, H: 8,80, N: 11,83%. IR-spektrum (kloroformban), cm'1: 3430,1660, 1590.1505. 5. Példa N-Ciklohexil-2-(4,-piridil)-propil-amin-bisz(h idroklorid) előállítása /(I) általános képletű vegyület, R jelentése -CH3, A jelentése -CH2-, B jelentése -NH-, n értéke 4/ 0,4 g lítium-alumínium-hidrid 10 ml vízmentes dietilénglikol-dimetiléterrel készített szuszpenziójához keverés közben nitrogénatmoszférában hozzácsöpögtetjük 0,464 g (2 mmól) N-ciklohexil-2- (4’-piridíl)-propánamid (előállítása a 3. példa szerint) 5 ml vízmentes dietilénglikol-dimetiléterrel készített oldatát. A reakcióelegyet ezután 6 óra hosszat 85-95 °C-ra melegítjük. Lehűtés után a lítium-alumínium-hidrid feleslegét elbontjuk metanol, terc-butil-metil-éter és víz elegyének óvatos adagolásával. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és szűrjük. A szűrletet száraz hidrogén-klorid gázzal telítjük és a kapott csapadékot kiszűrjük és metanol és izopropanol 1:2 arányú elegyéből átkristályosítjuk. 0,48 g (82%) cím szerinti vegyületet kapunk bisz-hidroklorid alakjában. Elemanalízis a C14H24N2CI2 összegképlet alapján: számított: C: 57,73, H: 8,24, N: 9,62, Cl: 24,05 talált: C: 57,81, H: 8,19, N: 9,55, Cl: 23,91%. IR-spektrum (KBr pasztillában), cm'1: 3100-2300.2840.1595.1505. 6. Példa /2-(4’-PiridiI)-propil/-ciklohexil-éter előállítása /(I) általános képletű vegyület, R jelentése -CH3, A jelentése -CH2, B jelentése -0-, n értéke 4/ 2,5 g lítium-alumínium-hidrid 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához külső hűtés és keverés közben hozzácsepegtetjük 3,50 g (15 mmól) 2-(4’-piridil)-propionsav-ciklohexilészter és 30 ml bór-trifluorid-éterát 50 ml vízmentes tetr ahidrofuránnal készített elegyét. Az elegyet 3 órán 45 °C-on tartjuk, és óvatosan elbontjuk víz, majd 23%-os sósavoldat adagolásával. A szerves oldószer nagy részét lepároljuk csökkentett nyomáson, a vizes oldat pH-ját tömény nátriumhidroxid-oldattal 9-re állítjuk be és az elegyet dietil-éterrel háromszor extraháljuk. Az egyesített extraktumokat vízzel semlegesre mossuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk szilikagélen benzol és etil-acetát 95:5 arányú elegyével eluálva, és frakcionált desztillációval. 9 2,2 g (65%) cím szerinti vegyületet kapunk. Elemanalízis a C14H21NO összegképlet alapján: számított: C: 76,71, H: 9,58, N: 6,39%, talált: C: 76,82, H: 9,62, N: 6,31%. 5 IR-spektrum (kloroformban), cm'1:1585, 1505, 1175,1130. 7. Példa N-Ciklohexil-(2’-metil-pirid-4’-il)-acetamid el- 10 őállítása /(II) általános képletű vegyület, Rí jelentése -H, B jelentése -NH, n értéke 4/ 1,87 g (10 mmól) 2-metil-pirid-4-il-ecetsav-hidroklorid 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához keverés közben 25 °C-on 1,62 15 (10 mmól) N.N’-karbonil-diimidazolt adunk. Az elegyet még 2 órán át keverjük, majd hozzácsöpögtetjük 1,15 ml (10 mmól) ciklohexil-amin 15 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. A reakcióelegyet 1 éjszakán át keverjük, az oldószert csökken- 20 tett nyomáson lepároljuk és a maradékot felvesszük 25 ml vízben és 50 ml etil-acetátban. A pH-t 11 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid adagolásával beállítjuk, a szerves fázist elválasztjuk és a vizes fázist kétszer 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. 25 Az egyesített extraktumokat (150 ml) vízzel és konyhasóoldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot 50 ml forró vízből kristályosítva tisztítjuk 5-10 °C-on, 580 mg (25%) cím 30 szerinti vegyületet kapunk. Elemanalízis a C13H18N2O összegképlet alapján: számított: C: 72,37, H: 8,68, N: 12,06%, talált: C: 72,10, H: 8,77, N: 11,97%. 35 IR-spektrum (kloroformban), cm'1: 3420,1660, 1600,1555. & Példa l-Ciklohexil-3-(2’-metil-pirid-4’-il)-2-propanon 40 előállítása /(II) általános képletű vegyület, R1 jelentése 2’-CH3, F.2 jelentése -H, B jelentése CH2-, n értéke 4/ 1,77 g ciklohexil-metil-bromidból és 0,250 g magnéziumforgácsból előállított ciklohexil-metil- 45 magnézium-bromid 30 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített és -70 °C-ra hűtött oldatához keverés közben hozzáadjuk 2-metÍl-pirid-4-il-ecetsav imidazoil-származékának (előállítása a 7. példa szerint) 10 mmólját. A reakcióelegyet még 4 órán 50 át keverj ük ezen a hőmérsékleten, engedj ük szobahőmérsékletre melegedni és telített vizes ammónium-klorid oldat hozzácsöpögtetésével óvatosan megbontjuk. A szerves fázist elválasztjuk és a vizes fázist kétszer 50 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az 55 egyesített extraktumokat konyhasóoldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot frakcionált desztillálással tisztítjuk; 0,81 g (35%) cím szerinti vegyületet kapunk. 60 IR-spektrum (kloroformban), cm'1: 1715, 1595, 1545. 9. Példa N-Ciklohexü-2-(2’-metil-pirid-4’-il)-propánam 65 id előállítása /(I) általános képletű vegyület, Rí 10 6
