201013. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cikloalkilcsoporttal-szubsztituált 4-piridil-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 201013 B jelentése 2’-CH3, R2 jelentése -H, A jelentése = C = O, B jelentése -NH-, n értéke 4/ 7,6 mmól lítium-diizopropil-amid 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához keverés közben -70 “C-on, nitrogénatmoszférában hozzácsöpögtetjük 800 mg (3,45 mmól) N-ciklohexil-(2’metil-pirid-4’-il)-acetamid 25 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát. A reakcióelegyet 1 további órán át keverjük -70 °C-on, hozzáadjuk 0,24 mi (3,8 mmól) metil-jodid 3 ml vízmentes tetrahirofuránnal készített oldatát, -70 °C-on keverjük 30 percig, majd engedjük szobahőmérsékletre melegedni. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk és a maradékot megosztjuk 25 ml víz és 50 ml etil-acetát között. A szerves fázist elválasztjuk és a vizes fázist kétszer 25 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat (100 ml) vízzel és konyhasóoldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot pillanatkromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagél oszlopon és kloroform és etanol 95:5 arányú elegyével eluáljuk. 640 mg (75%) cím szerinti vegyületet kapunk sárga szilárd anyag formájában. Elemanalízis a C15H22N2O összegképlet alapján: számított: C: 73,13, H: 9,00, N: 11,37%, talált: C: 73,27, H: 9,08, N: 11,23%. IR-spektrum (kloroformban), cm'1: 3430, 3320, 3070,3020,2920,2840,1660,1595,1505. Analóg módon és a megfelelő (II) általános képletű prekurzorból kiindulva állítható elő a következő vegyület: l-ciklohexil-3-(3,-metil-pirid-4,-il)-2-butanon NMR (CDCI3, 6): 1,38 (3H, d), 2,10-2,30 (2H, m), 2,38 (1H, s), 3,92 (1H, q), 7,05 (1H, m), 8,30-8,50 (2H, m). IR (CHCI3, cm'1): 2920,2840,1710,1590,1555, 1490,1445. 10. Példa N-/l-(2’-Metil-pirid-4’-il)-etil/-ciklohexán-kar bonsavamid előállítása /(I) általános képletű vegyület, R jelentése CH3, Rí jelentése 2’-CH3, R2 jelentése -H, A jelentése -NH-, B jelentése =C = 0, n értéke 4/ 1,92 g (15 mmól) ciklohexánkarbonsav 40 ml száraz benzollal készített szuszpenziójához keverés közben 2,0 ml tionil-kloridot adunk. A kapott elegyet 4 óra hosszat forraljuk visszafolyató hütő alatt, lehűtjük és csökkentett nyomáson bepároljuk, így barna olajat kapunk. Az így nyert savkloridot feloldjuk 15 ml száraz benzolban és az oldatot 5- 10 °C-on keverés közben hozzáadjuk 2,04 g (15 mmól) l-(2’-metil-pirid-4’-il)-etil-amin és 4,2 ml (30 mmól) trietil-amin 50 ml száraz benzollal készített oldatához. A reakcióelegyet még 3 órát keverjük szobahőmérsékleten, majd feldolgozzuk a 7. példában leírt módon. 2,21 g (60%) cím szerinti vegyületet kapunk. Elemanalízis a C15H22N2O összegképlet alapján: számított: C: 73,13, H: 9,00, N: 11,37%, talált: C: 73,28, H: 8,91, N: 11,25%. 11 IR-spektrum (kloroformban), cm'1: 3430,1660, 1590,1505. 11. példa N-Ciklohexil-2-(2,-metil-pirid-4’-il)-propil-aminbisz/hidroklorid/ előállítása /(I) általános képletű vegyület, R jelentése -CH3, Rí jelentése 2’-CH3, R2 jelentése -H, A jelentése -CH2-, B jelentése - NH-,n értéke 4/ 0,4 g lítium-alumínium-hidrid 10 ml vízmentes diedlén-glikol-dimetiléterrel készített szuszpenziójához nitrogénatmoszférában keverés közben hozzácsöpögtetjük 0,492 g (2 mmól) N-ciklohexil- 2-(2’-metil-pirid-4’-il)-propánamid (előállítása a 9. példa szerint) 5 ml vízmentes dietilénglikol-dimetiléterrel készített oldatát. A reakcióelegyet ezután 85-95 °C-ra hevítjük 6 óra hosszat, majd lehűtjük és a lítium-alumínium-hidrid feleslegét metanol, (terc-butil)-metil-éter és víz elegyét adagolva elbontjuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és szűrjük. A szűrletet vízmentes hidrogén-klorid gázzal telítjük, a kapott csapadékot kiszűrjük és metanol és izopropanol 1:2 arányú elegyéből átkristályosítjuk. 0,450 g (74%) cím szerinti vegyületet kapunk bis/hidroklorid/-ja alakjában. Elemanalízis a C15H26N2G2 összegképlet alapján: számított: C: 59,01, H: 8,58, N: 9,18, Cl: 23,23%, talált: C: 59,25, H: 8,65, N: 9,07, Cl: 23,02%. IR-spektrum (kálium-bromid pasztillában), cm' *: 3100-2300,2840,1595,1505. 12. példa /2-(2’-Metil-pirid-4’-il)-propil/-ciklohexil-éter előállítása /(I) általános képletű vegyület, A jelentése -CH3, R2 jelentése -H, A jelentése -CH2-, B jelentése -0-, n értéke 4/ 2,5 g lítium-alumínium-hidrid 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített elegyét. A reakcióelegyet 3 órán át keverjük 45 °C-on, majd víz, ezt követően pedig 23%-os sósavoldat adagolásával óvatosan megbontjuk. A szerves oldószer nagy részét csökkentett nyomáson lepároljuk, a vizes oldat pH-ját tömény nátrium-hidroxid oldattal 9-re állítjuk be és az oldatot dietil-éterrel háromszor extraháljuk. Az egyesített extraktumokat vízzel semlegesre mossuk, nátrium-szulfát fölöt szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk szilikagélen és benzol és etil-acetát 95:5 arányú elegyével végzett eluálással és frakcionált desztillációval. 2,25 g (65%) cím szerinti terméket kapunk. Elemanalízis a C15H23NO összegképlet alapján: számított: C: 77,20, H: 9,94, N: 6,00%, talált: C: 77,35, H: 9,85, N: 5,91%. IR-spektrum (kloroformban), cm'1:1585,1505, 1175,1130. 13. Példa Egyenként 0,150 g tömegű és 25 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákat állítunk elő a következőképpen: 12 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
