201013. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cikloalkilcsoporttal-szubsztituált 4-piridil-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 201013 B l-ciklohexü-3-(2’-metil-pirid-4’-il)-2-butanon, l-ciklohexü-3-(3’-metil-pirid-4’-iI)-2-butanon, valamint erek gyógyászatiig elfogadható sói. Az (I) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében R, Ri, R2 és n jelentése a fentiekben megadott, A jelentése = C = O, B jelentése -NH- vagy -CH2-, valamely (II) általános képletű vegyületet—a képletben B jelentése -NH- vagy -CH2-, és Ri, R2 és n jelentése a fenti — R csoportot tartalmazó alkilezőszerrel kezelünk vagy b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében R, Ri, R2 és n jelentése a fentiekben már megadott, A jelentése -NH- és B jelentése =C = 0, valamely (III) általános képletű vegyületet—a képletben n jelentése a fenti — vagy reaktív származékát (IV) általános képletű vegyülettel — a képletben R, Rí és R2 jelentése a fenti, Y jelentése -NH2 csoport — rcagáltatunk, vagy c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében i) A jelentése -CH2- és B jelentése -O- vagy -NH-, vagy egy másik (I) általános képletű vegyületet — a képletben R, Ri, R2 és n jelentése a fenti és A jelentése = C = O és B jelentése -O vagy -NH-, redukálunk, és kívánt esetben egy, az a)-c) eljárások bármelyikével kapott szabad (I) általános képletű vegyületet sójává alakítjuk. Az R csoport bevitelét a (II) általános képletű vegyületbe alkilezéssel, előnyösen egy R-X általános képletű alkilezőszerrel — a képletben R és X jelentése a fenti, az X helyén álló halogénatom előnyösen bróm- vagy jódatom — végezzük; a reakciót előnyösen közömbös szerves oldószerben, úgymint tetrahidrofuránban, dietil-éterben, dimetoxi-etánban, dioxánban vagy más hasonló oldószerben, erős bázis, úgymint nátrium- vagy káliumhidrid, n-butil-lítium, lítium-di(izopropil-amid) vagy más hasonló bázis jelenlétében körülbelül - 78 °C és körülbelül 50 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A (III) általános képletű sav reaktív származéka lehet például a savhalogenidje—különösen kloridja — vagy anhidridje vagy imidazolidja. A (III) általános képletű vegyületet vagy reaktív származékát az Y helyén -NH2 csoportot tartalmazó (IV) általános képletű vegyülettel a szerves kémiában az amidálásra leírt szokásos módszerekkel hajthatjuk végre. így például a (III) általános képletű vegyületet vagy reaktív származékát, mint például halogenidjét, úgymint kloridját, vagy imidazolidját a kívánt (IV) aminnal (Y jelentése -NH2) reagáltathatjuk például szobahőmérsékleten, közömbös, előnyösen vízmentes szerves oldószerben, mint például tetrahidrofuránban vagy benzolban, és a képződött (I) általános amidot szokásos módon elkülönítjük. Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyeknek képletében A jelentése = C = O és B jelentése -O- vagy -NH-, megfelelő oldószerrel, mint például egy hidriddel — például diboránnal — vagy egy vegyes 3 anhidriddel — például lítium-(tetrahidro-aluminát(III)/-mal redukáljuk közömbös oldószerben, mint például tetrahidrofuránban, dioxánban, dietilén-glikol-dimetiléterben vagy más hasonló oldószerben, előnyösen körülbelül 40 °C és körülbelül 120 °C közötti hőmérsékleten, körülbelül 4—48 óra reakcióidővel. Az (I) általános képletű vegyület kívánt esetben végrehajtott sóvá alakítása vagy az (I) általános képletű vegyület felszabadítása sójából ismert eljárásokkal hajtható végre. Ismert módszerek alkalmazhatók az izomerkeverékek szétválasztására is izomerjeikre, különösképpen például a racém keverék szétválasztására az egyes enantiomerekre. Azokat a (II) általános képletű vegyületeket, amelyeknek képletében B jelentése -NH- csoport, úgy állíthatjuk elő, hogy (V) általános képletű együletet — a képletben Rí és R2 jelentése a fenti — vagy előnyösen annak reaktív származékát, mint például megfelelő savhalogenidjét, úgymint kloridját, vagy imidazolidját vagy anhidridjét, (VI) illetve (VII) általános képletű vegyülettel — a képletekben n értéke a fenti — reagáltatjuk. A szerves kémiában az amidálási reakciókra leírt szokásos eljárásokat követhetjük, például amint azt a (III) általános képletű vegyületek és az Y helyén -NH2- képletű csoportot tartalmazó (IV) általános képletű vegyületek ezzel analóg reakciójánál fent ismertettük. Azokat a (II) általános képletű vegyületeket, amelyeknek képletében B jelentése -CH2-, úgy állíthatjuk elő, hogy (V) általános képletű vegyületet — a képletben Rí és R2 jelentése a fenti — vagy előnyösen annak reaktív származékát, például egy fent meghatározott reaktív származékát (VIII) általános képletű vegyülettel — a képletben n jelentése a fenti, M fématom, előnyösen magnéziumatom és X halogénatom, előnyösen jód-, bróm- vagy klóratom — reagáltatunk. A reakciót a szerves kémiában a Grignard-reakciókra ismertetett szokásos körülmények között hajthatjuk végre. A (III), (IV), (V), (VI), (VII) és (VIII) általános képletű vegyületek a kereskedelemben kaphatók vagy olyan ismert vegyületek, amelyek ismert vegyületekből ismert eljárásokkal előállíthatok. A találmány szerinti vegyületek androgének ösztrogénekké való biotranszformációjának inhibitorai, azaz szteroid aromatáz-inhibitorok. Ezeknek a vegyületeknek az aromatáz-gátló hatását Brodie in vivo patkányvizsgálatainak kissé módosított alkalmazásával szemléltettük /Brodie, A. M. H. és munkatársai: Steroids, 2S> 693 (1981)/. Felnőtt nőstény patkányokat kétszer kezeltünk szubkután 100 IU terhes anya szérum gonadotropinnal (PMSG) 4 napos időközökben, a petefészki aromatáz aktivitás és ennek következményeképpen a szérum ösztradiol szint növelésére. 4 nappal a második PMSG-kezelés után az állatok hatos csoportjainak oldószert (0,5% metocel) vagy 30 mg/kg aromatáz-inhibitort adunk be orálisan. 6 óra múlva az állatokat fejük levágásával megöljük és szérumot veszünk le és tárolunk ösztradiol elemzésre. Az ösztradiolt a kereskedelemben kapható radioimmunoassay készletekkel határozzuk 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
